靶向H3K79甲基化转移酶DOT1L治疗MLL基因重排型白血病

近日，湘雅二医院血液内科易彦教授、耳鼻咽喉科葛圣雷副教授在血液学和肿瘤学顶级期刊 《Journal of Hematology & Oncology》（中科院、JCR一区，IF：17.388）上发表了题为“Targeting the histone H3 lysine 79 methyltransferase DOT1L in MLL-rearranged leukemias“的肿瘤靶向治疗文章。湘雅二医院为唯一第一作者、通讯作者单位。

肿瘤常规治疗主要包括手术、化疗和放疗，近些年来，靶向药物的发展为肿瘤治疗开辟了新领域，它毒副作用小，具有特异性的抗肿瘤作用，愈来愈受到临床医生的关注，已成为很多肿瘤患者的选择。对于难治的肿瘤，靶向药物或许提供了较优化的精准治疗方式。目前，涉及MLL基因重排的血液肿瘤一直是让血液科、儿科和肿瘤科医生们倍感困惑而又棘手的临床难题。为此，本项目组在前期工作基础上，对该疾病的靶向治疗开展了深入研究。

一、MLL基因重排型白血病（MLL-rearranged leukemias）    

在造血系统肿瘤中，伴有染色体11q23易位的MLL基因重排型白血病在临床上常见，预后不良。例如，MLL基因重排型急性髓系白血病（AML）患者的5年生存率低于45%；对于发生MLL基因重排的患儿预后更差，5年生存率可能不到40%，而非MLL基因重排者则超过60%。与非MLL基因重排型患者比较，该类患者对治疗反应通常不敏感，疗效也不好，目前国内外对该疾病的临床治疗比较棘手。

二、组蛋白H3K79甲基化转移酶DOT1L的作用    

DOT1L参与体内多种生物学过程，在多种肿瘤的发生发展中可能起着重要作用。MLL与众多的融合伙伴相嵌合，产生新功能的融合蛋白，诱导造血干细胞向白血病细胞转化。研究已证实DOT1L参与了MLL融合驱动的白血病发生。DOT1L可以与融合蛋白AF9、AF10、ENL等作用；参与调控RNA Pol II相关转录延长复合体EAPs、AEP等蛋白复合物的功能；此外，还参与H2B 泛素化、H4乙酰化等组胺修饰调控。DOT1L介导的H3K79高甲基化水平诱导了白血病转化。最近，DOT1L已成为MLL基因重排型血液肿瘤的一个热点治疗靶点。

三、DOT1L靶向药物    

目前仅有的进入临床的DOT1L抑制剂EPZ-5676疗效并不理想，因此，开发新的DOT1L靶向药物已愈来愈引起学者的重视。已有学者主要在nonnucleoside 抑制剂领域进行了研发工作，尝试寻求更有效的药物来代替EPZ-5676，但截至目前这些药物仍需要进一步优化，而将virtual screening、FBDD、high-throughput screening等技术结合起来可能会更有效。此外，本研究结合DOT1L蛋白空间构象、药物化学等知识对PPI 抑制剂研发领域深入探讨，对新的可供参考的替代药物靶点进行了剖析。首次在国际上提出DOT1L degraders策略来降低DOT1L蛋白丰度及其功能，分析了该方法的理论可行性，并探讨了它所面临的众多挑战及解决方案。总之，通过对DOT1L靶向药物的发展及趋势进行详细阐述，为今后替代药物的研发提供了新的方法和理论依据。

四、靶向DOT1L临床治疗    

EPZ-5676临床疗效并不好，目前，将DOT1L 抑制剂结合其他治疗方案的联合疗法受到广大学者的推崇。这些联合方案包括：与其他表观遗传修饰子、常规标准化疗、CAR-T细胞免疫治疗等结合。深入了解DOT1L表观遗传学调节机制将有助于制定合宜的临床治疗方案。值得关注的是EPZ-5676联合甲基化抑制剂azacytidine，柔红霉素和阿糖胞苷的临床试验在国外进行中，其结果也值得期待。

五、研究工作的意义    

中南大学湘雅二医院易彦教授团队长期致力于肿瘤的CAR-T细胞免疫治疗及药物靶向治疗，开展了大量临床和研究工作，已积累了丰富的临床经验，大大提高了患者的治疗效果，让更多的难治性的淋巴瘤、骨髓瘤和白血病（包括MLL基因重排型白血病）等患者获得治疗机会。该团队的临床及科研水平已受到了国内外同行专家的高度认可，临床研究成果在2021年Nature子刊上连续发表2篇重要论著（cell discovery, IF:10.849，中科院1区）。

本项目研究：“Targeting the histone H3 lysine 79 methyltransferase DOT1L in MLL-rearranged leukemias“的成果发表，为今后临床工作的拓展打下了坚实的基础。通过对DOT1L的研究，结合该团队前期临床工作的积累，有望改善难治性血液肿瘤（包括MLL基因重排型白血病等）靶向治疗所面临的困境，在临床上，能为更多患者提供精准有效且副作用小的个体化靶向治疗。

本文作者 葛圣雷 中南大学湘雅二医院耳鼻咽喉科副教授

指导专家 易    彦 中南大学湘雅二医院血液内科教授，硕士研究生导师

擅长： 血液病靶向治疗，CAR-T细胞免疫疗法，白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血小板减少、血液遗传病等

编辑：李黎慧子

审核：赵晓华

责编：赵丽萍

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