免疫性心肌炎临床真实发生率如何？如何处理？收藏这篇就够了

近日，据NMPA 官网查，复宏汉霖首款PD-1 单抗创新药斯鲁利单抗获批上市，用于治疗经过标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（Microsatellite Instability-High，MSI-H）实体瘤。

国产第 7 款 PD-1 单抗上市，国内免疫治疗已经累计上市13款PD-1/PD-L1药物，可谓百花齐放！

想开车，就要先学会刹车！ 同样的道理， 在免疫治疗越来越普及的时代，如何更好的用好PD-1类药物，以及处理好相关不良反应，就显得尤为重要。今天，我们就先来聊聊免疫治疗中大家最担心的一个不良反应--免疫性心肌炎！

免疫性心肌炎发生率及严重程度

有研究报道严重心肌炎发生率为0.09%，其中纳武利尤单抗治疗时严重心肌炎发生率为0.06%，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗时严重心肌炎发生率为0.27%［3］。

而美国马萨诸塞州总医院的研究数据中，ICIs相关心肌炎的发生率为1.14%，其中高达46%的患者出现主要不良心脏事件（心血管死亡、心脏骤停、心源性休克和血流动力学不稳定的完全性传导阻滞）。

单独使用抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4治疗时心肌炎发生率分别为0.5%、2.4%或3.3%，而抗PD-1联合抗CTLA-4或抗PD-L1联合抗CTLA-4治疗时心肌炎发生率分别为2.4%或1%［6］。

接受包括多个国产ICIs在内的单中心和多中心回顾性分析显示，中国ICIs相关心肌炎发生率分别为1.06%和1.05%［14-15］。与接受抗PD-1单药治疗相比，接受抗PD-1联合抗CTLA-4治疗的患者心肌炎症状更严重［1，17］。一旦发生严重心肌炎，平均病死率为46%，其中抗PD-1联合抗CTLA-4相关心肌炎患者病死率高达67%；而抗PD-1单药相关心肌炎患者病死率为36%［1］。

l 信迪利单抗免疫性心肌炎发生率

在接受本品治疗的患者中，有7例（0.5%）受试者发生了包括心肌炎、免疫介导性心肌炎、心力衰竭、心肌病、肌钙蛋白I升高、自身免疫性心肌炎在内的免疫相关性心脏毒性，2级2例，3级2例，5级2例。其中5级病例分别为心力衰竭1例，心肌病1例。

至首次发生的中位时间为22天（范围：20~368天），中位持续时间为71天（范围：2~131天）。4例（0.3%）受试者需要永久停止本品治疗，2例（0.1%）暂停或延迟治疗。发生免疫相关性心脏毒性的7例（100%）受试者均接受高剂量皮质类固醇治疗，中位起始剂量为75.0mg/天（范围40.0~200.0mg/天），中位给药持续时间为33天（范围：2~134天）。7例中有4例（57.1%）受试者缓解，至缓解中位时间为53.5天（范围：5~71天），2例（28.6%）受试者痊愈。

        免疫性心肌炎的发生时间

从接受ICIs治疗到出现心肌炎的时间间隔差异很大，2017年一项研究显示发病中位时间为65天，而2018年发表的另一项研究显示发病中位时间为用药后34天，81%的心肌炎出现在用药后3个月内，发病时间相对早于其他器官免疫不良反应［6，11］。另一项研究统计了2017年以前101个接受ICIs治疗后出现

严重心肌炎的病例，发病中位时间为27天，76%的严重心肌炎发生于用药后6周内［1］。甚至部分患者仅接受1～2次ICIs治疗就出现严重心肌炎［1，12］。值得注意的是，并非所有的ICIs相关心肌炎都出现在注射ICIs后早期或中期（<90天），在晚期（～454天）也有可能发生心肌炎，发病较晚的心肌炎患者中出现心力衰竭的比例更高，但心血管相关死亡率和总死亡率与发生时间较早的心肌炎患者并无差别［11，13］。

        免疫性心肌炎的鉴别与处理

l 鉴别与诊断：

ICIs相关心肌炎的外在临床表型可能为以下一种或多种心血管疾病并存，如心力衰竭、各种心律失常（心房颤动、房室传导阻滞、束支传导阻滞、室性心动过速等）、心肌-心包炎、心肌病和心脏性猝死等

 如何处理，小编以信迪利单抗为例，做了一个处理参考信息表格：

l 信迪利单抗用药调整标准

整个研究过程中不允许调整信迪利单抗的剂量，信迪利单抗暂停给药和永久停药的原则见表 2。

表 2 信迪利单抗剂量调整方案

b：垂体炎、肾上腺皮质功能不全、甲状腺功能不全/甲状腺功能减退和 1 型糖尿病在得到充分控制、只需要生理性激素替代治疗的情况下可以重新用药。a：症状改善至 0-1 级或基线水平后恢复给药。

c：心肌炎经治疗改善到0~1 级后重新开始信迪利单抗治疗的安全性尚不明确。

d：对 4 级实验室检查结果异常而言，应根据伴随临床症状/体征以及按照研究者的临床判断来决定是否终止用药。

如果在给予最后一剂信迪利单抗后6周内治疗相关不良反应未恢复到0~1级或基线水平，则信迪利单抗应永久停药。因治疗免疫相关性不良反应而使用皮质类固醇，由于皮质类固醇减量导致的信迪利单抗最长停药时间不超过12周。

本文仅供医学专业人士研讨，患者需结合自身实际状况，在医生的指导下合理选择用药。

【参考文献】

Cuzzubbo S, et al.Eur J Cancer. 2017 Mar;73:1-8.  

Spain L, et al. Ann Oncol. 2017 Feb 1;28(2):377-385

Williams TJ,et al.JAMA Neurol. 2016 Aug 1;73(8):928-33.