胰腺癌细胞在缺乏能量时分泌神经生长因子 (NGF)-MCE

2022
04/22

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MedChemExpress
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胰腺导管腺癌 (PDAC) ,最常见的胰腺癌 (Pancreatic cancer) 类型 ,是最致命的实体肿瘤之一,具有很高的侵袭性。

PDAC 的肿瘤微环境 (TME) 主要成分是细胞外基质 (ECM)、脉管系统、癌症相关的成纤维细胞 (CAFs)。PDAC 的 TME 包括了大量的致密的基质成分,例如 CAFs、胶原沉积、透明质酸等细胞外基质,多种免疫细胞,以及大量可溶性免疫抑制因子等。TME 不仅具有高度的免疫抑制作用,还与细胞分泌紊乱有关,并且与神经相互作用。TME 支持肿瘤生长和促进转移,同时作为药物传递的物理障碍。

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图 1. 胰腺癌的肿瘤微环境[2]

  目前,TME 中的一些成分或者通路已经纳入 PADC 治疗潜在的靶标,例如基质细胞 CAF 和胰腺星状细胞 (PSC),基质金属蛋白酶 (MMPs)、透明质酸等。研究人员也在不断探索和挖掘 TME 中的机制和新靶点。   近日,国顶级期刊 Cell 上刊登了一项非常有趣的研究成果,文章题为 Neurons Release Serine to Support mRNA Translation in Pancreatic Cancer,揭示了胰腺癌细胞在缺乏能量时分泌神经生长因子 (NGF),驱使神经元细胞轴突分泌丝氨酸,为癌细胞提供代谢支持。这是胰腺癌细胞的一条求生之路,也是受“蒙骗”神经元叛变的机密。

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图 2. 文章概要

丝氨酸 (Ser) 是多种代谢途径所必需的,因此它可能成为多种肿瘤细胞生长和存活的限速阀。Ser 还用于生成甘氨酸 (Gly),Gly 可用于合成蛋白质或谷胱甘肽。神经元会释放氨基酸衍生的神经递质,如 Ser 和 Gly。在营养不良的环境中,PDAC 细胞通过其周围神经系统的轴突释放 Ser 和 Gly,增加了神经元可以支持 PDAC 细胞代谢需求的可能性。

PDAC 的肿瘤微环境具有营养不良,结缔组织增生,高度神经支配等特点。已有报道,神经支配支持了 PDAC 的发展。Alec C. Kimmelman 等人发现,外周轴突释放氨基酸,如 Ser,支持外源 Ser 依赖性的 PDAC 细胞代谢。   PDAC 细胞需要 Ser 来进行高效的 mRNA 翻译,Ser/Gly 剥夺选择性地降低了 PDAC 细胞 mRNA 的翻译效率,导致 ATP 需求下降,进而导致线粒体活性下降。另外,Ser/Gly 剥夺降低了 TCC 和 TCT 丝氨酸密码子的 mRNA 翻译效率,且选择性地允许 NGF 的选择性翻译和分泌,以促进肿瘤神经支配。   同样的,在 Ser/Gly 缺乏饮食的情况下,小鼠外源性 Ser 依赖性 PDAC 肿瘤减小,并且在 Ser 受到限制时表现出肿瘤神经支配增加。通过 Trk-NGF 抑制剂 LOXO-101 阻断代偿性神经支配,进一步降低 PDAC 肿瘤的生长。   这项研究表明,轴突-癌症代谢串扰是营养缺乏条件下支持 PDAC 生长的关键适应方法。补充了 PDAC 在 TME 中的调控机制,也为 TME 在肿瘤生长中的作用再添一理论依据。   原文链接DOI: 10.1016/j.cell.2020.10.016

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缩写:

TME: Tumor microenvironment

PDAC: Pancreatic ductal adenocarcinoma ECM: Extracellular matrix

CAF: Cancer-associated fibroblast

PSC: Pancreatic stellate cells MMPs: Matrix metalloproteinases NGF: Nerve growth factor Ser: Serine Gly: Glycine 

参考文献

1. Won Jin Ho, et al. Targeting the tumor microenvironment for pancreatic ductal adenocarcinoma therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Sep;17(9):527-540.

2. Jia Wu, et al. Dilemma and Challenge of Immunotherapy for Pancreatic Cancer. Dig Dis Sci. 2020 Mar 5.  3. Won Jin Ho, et al. The tumour microenvironment in pancreatic cancer — clinical challenges and opportunities. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Sep; 17(9): 527–540. 4. Robert S Banh, et al. Neurons Release Serine to Support mRNA Translation in Pancreatic Cancer. Cell. 2020 Nov 25;183(5):1202-1218.e25. 5. Jonas Schnittert, et al.Targeting Pancreatic Stellate Cells in Cancer. Trends Cancer. 2019 Feb;5(2):128-142. 6. Pingping Hou, et al. Tumor Microenvironment Remodeling Enables Bypass of Oncogenic KRAS Dependency in Pancreatic Cancer. Cancer Discov. 2020 Jul;10(7):1058-1077. 7. Abdel N Hosein, et al. Pancreatic cancer stroma: an update on therapeutic targeting strategies. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 Aug;17(8):487-505.

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关键词:
支持,分泌,支配,用于,肿瘤

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