孙超主任团队：肝硬化肌肉减少症与潜在治疗药物利福昔明

2019年肝病领域顶刊JOH指出，世界范围内每年大约有200万例患者死于肝脏疾病，我国约有700万肝硬化患者，每年新发肝癌46万，乙丙肝感染者逾1亿，为社会带来沉重的医疗和经济负担。

为契合《“健康中国2030”规划纲要》中提出的将重大慢性疾病过早死亡率较2015年下降30%的目标，肝胆相照平台与天津医科大学总医院消化内科联合打造“肝研撷萃”精品栏目。

“肝研撷萃”由天津医科大学总医院孙超主任担任总编辑，范晓飞博士、惠洋洋博士、王晓雨博士、崔膑心博士任执行编辑，通过研读分享各种肝脏疾病诊断、治疗、预防和发病机制的前沿进展，结合团队自身的工作，为广大医生提供精进学术、助力临床的交流平台。

“肝研撷萃”第四期，孙超主任团队对肝硬化肌肉减少症与潜在治疗药物利福昔明进行经验分享和展望，以启迪临床。

作者/范晓飞 孙超（天津医科大学总医院消化内科 天津市消化疾病研究所）

肝硬化由肝炎缓慢发展而来。肝细胞不断地受到各种因素（如病毒、自身抗体、药物等）的打击后发生损伤坏死，并重新修复形成纤维组织，肝小叶重塑进展为假小叶，最终导致肝硬化。目前，肝硬化在世界范围内仍有较高的患病率和死亡率（图1）1。我国以乙型肝炎病毒感染后肝硬化最为常见，后期由于肝内异型细胞的异常增殖，可形成恶性肿瘤如原发性肝癌；也可因为肝硬化引发的门静脉高压，导致患者食管胃底静脉曲张破裂出血，严重者引起失血性休克甚至死亡；或者因为患者肝脏储备功能丧失，合成蛋白以及代谢毒物的能力减弱，诱发肝性脑病及各种类型的感染如自发性细菌性腹膜炎，导致不良结局。

肝硬化往往起病隐匿、病程迁延，一些患者未予足够的重视和及时诊治，也未对不良生活方式进行干预和调整。当疾病逐步进展到终末期，出现肝硬化失代偿期的各种不良事件，如消化道大出血、腹水、肝性脑病、肝肾综合征、各种类型的感染时，就极大地降低了患者的生活质量，减少了生存时间，反复入院既增加经济负担，也占用了宝贵的医疗资源。部分肝硬化患者除非进行肝脏移植，不然无法达到很好的治疗效果。

图1 肝硬化的常见病因

有文献报道，肝硬化患者营养不良的发生率可高达50-90%。在大多数的观察性研究中，营养状况的评估主要基于体重的变化，而评估一种或几种体成分（body composition），即肌肉和脂肪的含量，也是营养检查的重要指标。值得注意的是，如果根据瘦体重或骨骼肌含量来评估营养状况，在肝硬化、慢性心力衰竭患者中，营养不良的发生率更高。

根据2018年欧洲工作组更新的共识，肌肉减少症（sarcopenia，以下简称肌少症）是一组临床综合征，表现为肌肉力量下降，肌肉含量减少和躯体活动能力减退，导致残疾、生活质量降低，甚至死亡等不良后果2。由于种族、遗传背景和体型的不同，亚洲肌少症工作组也在2014年提出了相应的共识。2016年，肌少症正式纳入到ICD疾病编码中，标志着其作为一种具备独特表现的疾病被医疗界广泛重视，对该疾病筛查、诊断、干预和治疗的认识更精确化3。

我们课题组对天津医科大学总医院消化内科2014年至2018年入院的414例肝硬化患者进行回顾性分析发现，合并肌少症的患者，其肝性脑病的发生率明显升高，三年存活率显著降低，多因素回归分析表明：肌少症是肝硬化死亡的独立危险因素，是临床上评估病情预后的可靠指标，与传统预测模型MELD评分等联合使用，能够显著提高预测效果4。

图2 慢性疾病患者肌肉含量异常的发生机制

肌少症的发病机制涉及到多个方面（图2），包括：

（1）营养物质缺乏和代谢紊乱：肝脏是物质合成、分解以及代谢的中枢。肝硬化患者的蛋白质分解率高，存在肌肉蛋白质合成缺陷，全身周转亦受到影响。肝脏功能失偿导致脂肪酸氧化、酮体生成和糖异生作用增强，氨基酸代谢改变，脂肪和肌肉组织分解。事实上，肝硬化患者食物摄入量普遍减少，这与腹水导致胃排空延迟，腹内压增加有关，早饱感限制了食物摄入，食欲下降。此外，限钠饮食引起口味缺失、锌缺乏致味觉改变，诱发肝性脑病相关的精神改变。门静脉高压致消化道充血，引起肠黏膜细胞功能障碍，进而影响营养物质的吸收。由于这些底物减少，蛋白质用作能量来源被分解。

（2）身体活动不足：骨骼肌作为内分泌器官，通过分泌肌动蛋白发挥作用。身体活动调节肌动蛋白的释放，抑制炎症反应。相反，身体不活动导致促炎状态，使肌肉质量和力量降低。肝硬化患者对身体活动的耐受性降低，其肌少症的发生与缺乏身体活动显著相关。

（3）内分泌激素变化：骨骼肌生长受许多内源性因子调节，其中最重要的是肌肉生长抑制素（myostatin）和胰岛素样生长因子1（insulin like growth factor 1，IGF-1）。Myostatin是转化生长因子β超家族的成员，它可使卫星细胞在肌肉中保持静止状态，而卫星细胞是新的肌纤维前体，肌肉生长和修复需要卫星细胞的补充和增殖，故myostatin对肌肉生长具有负性调节作用。IGF-1通过激活蛋白激酶B刺激骨骼肌蛋白质合成和卫星细胞增殖。肝硬化患者IGF-1产生减少，其水平与肝脏疾病严重程度成反比。

（4）高氨血症：在肝脏代谢功能中，氨代谢生成尿素至关重要。肝硬化时肝细胞功能障碍和门体分流导致尿素生成障碍，血氨升高。既往氨的神经毒性研究较多，对骨骼肌的研究最近才有报道。体内外研究结果表明，氨在骨骼肌中积聚，激活肌少症发生的信号传递通路，如高氨血症激活核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB），使myostatin表达增加，从而激活泛素-蛋白酶体系统和自噬介导的蛋白质水解。

图3 利福昔明靶向全身性炎症改善肝硬化大鼠的肌少症（引自参考文献6）

利福昔明是一种不易吸收的抗生素，抗菌谱广。与全身性抗生素不同，它只局限针对肠道病原体，使耐药性和全身不良反应最小化，安全性良好。目前，越来越多的证据表明，利福昔明通过纠正微生态菌群失调来减少致病菌、降低血液内毒素和氨水平，是治疗不同类型和阶段肝性脑病的有效手段。

最近发表的一篇综述认为，肌少症和高血氨相互作用，可以进一步诱发和加重肝性脑病的进程，因此，利福昔明作为非肠道吸收型抗生素，因其在降低血氨水平和肝性脑病管理中的基石地位，对于预防和治疗肝硬化的另一常见并发症——肌少症，可能是未来实验研究和临床应用的主要方向5。

有意思的是，近期韩国学者提出了利福昔明不依赖于降低血氨水平防治肌少症的可能机制6。研究发现，硫代乙酰胺（thioacetamide，TAA）能够成功诱导出合并肌少症的大鼠肝硬化模型，同时外周血肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平显著升高，其变化与myostatin含量、肌肉含量和肌纤维直径相关。肝硬化大鼠出现肌少症及TNF-α升高可能与肠道紧密连接蛋白（occludin和ZO-1）下调，肠黏膜屏障功能受损有关，而这些作用能够被利福昔明有效逆转。同样的，在合并肌少症的肝硬化患者中也检测到了外周血TNF-α的明显升高，这些发现为今后使用利福昔明靶向全身性炎症，进而改善肝硬化患者的肌肉含量异常提供了有益的思路。

参考文献 上下滑动查看

1. Tsochatzis EA, Bosch J and Burroughs AK. Liver cirrhosis. Lancet 2014; 383: 1749-1761. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60121-5.

2. Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, Bauer J, et al. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis. Age and ageing 2019; 48: 16-31. DOI: 10.1093/ageing/afy169.

3. Vellas B, Fielding RA, Bens C, et al. Implications of ICD-10 for Sarcopenia Clinical Practice and Clinical Trials: Report by the International Conference on Frailty and Sarcopenia Research Task Force. The Journal of frailty & aging 2018; 7: 2-9. DOI: 10.14283/jfa.2017.30.

4. Hou L, Deng Y, Fan X, et al. A Sex-Stratified Prognostic Nomogram Incorporating Body Compositions for Long-Term Mortality in Cirrhosis. JPEN Journal of parenteral and enteral nutrition 2020. DOI: 10.1002/jpen.1841.

5. Sinclair M, Gow PJ, Grossmann M, et al. Review article: sarcopenia in cirrhosis--aetiology, implications and potential therapeutic interventions. Alimentary pharmacology & therapeutics 2016; 43: 765-777. DOI: 10.1111/apt.13549.

6. Han JW, Kim DI, Nam HC, et al. Association between serum tumor necrosis factor-alpha and sarcopenia in liver cirrhosis. Clinical and molecular hepatology 2021. DOI: 10.3350/cmh.2021.0082.

作者简介

范晓飞 医师

天津医科大学总医院消化内科主治医师，毕业于天津医科大学，获医学博士学位。中华医学会早癌协作组青年委员。从事消化科门诊、病房以及消化内镜的日常工作，参编医学专著2部，发表医学论文10余篇，参与国家自然基金项目一项。擅长慢性肝病、功能性胃肠病以及消化道早癌/粘膜下肿瘤的内镜下治疗。

作者简介

孙超 主任

副主任医师，本科毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。全国疑难及重症肝病攻关协作组成员。主持完成国家自然科学基金一项。担任SCI期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology编委、2021年度杰出编委，任职Portal Hypertension & Cirrhosis首届学术委员会，Frontiers in Pharmacology/ Mediators of Inflammation客座编辑。2020年在EASL（欧洲肝脏研究学会）年会做口头发言，2021年在AASLD（美国肝病研究协会）年会做壁板展示。获得EASL的“Full Bursary”和APDW的“Travel Grant”奖励。以通讯作者在Clinical Nutrition, Liver International, Cell Death & Disease, Hepatology Communications等杂志发表SCI文章40余篇，他引530余次，h指数14，研究成果被ASGE（美国胃肠内镜学会）和EASL发布的临床实践指南引用。目前研究方向为调节性细胞死亡在急慢性肝损伤中的作用机制，体成分异常、营养不良、衰弱、睡眠障碍以及微量元素对肝硬化预后的影响及干预措施。