Cell子刊：感染7个月后，粪便中依然存在新冠病毒残留物

严重的SARS-CoV-2感染可导致危及生命的低氧性呼吸衰竭。因此，大部分的新冠疾病初期研究主要集中在呼吸系统感染和相关的疾病表征上。在疫情爆发几年后，我们对SARS-CoV-2在人类胃肠道部分感染的了解仍然不是非常明确。不过，曾有研究表明SARS-CoV-2可以在体外感染肠道细胞，包括细胞系和人体组织来源的肠道类器官。

另外，在新冠疾病患者的大型尸检研究中证明了小肠感染SARS CoV-2的证据；而且研究人员还可以从小肠活检样本中获得SARS CoV-2活病毒。这些发现暗示了新冠可能是导致胃肠道感染的原因之一，SARS CoV-2可能导致胃肠道症状的产生。

那么是否有明确证据表明在呼吸症状消失后还继续存在新冠引起的肠道感染呢？在SARS-CoV-2呼吸道感染期间和感染康复之后，粪便SARS CoV-2病毒RNA的检出与胃肠道症状之间是否存在联系呢？

本月，Cell旗下的《Med》杂志最新发表了一项研究，来自斯坦福大学的研究人员对轻度至中度COVID-19患者的粪便SARS-CoV-2 RNA检出进行了纵向研究，对120位患者进行了10个月的随访，发现患者在感染后长达7个月的时间内检出了病毒RNA，而且其与胃肠道症状有关联。研究人员发现即使呼吸道感染已经消除，胃肠道也可能仍然被感染。表明胃肠道的长期感染可能会出现在长期的新冠感染综合征中。

本研究的患者来自一项聚乙二醇干扰素λ-1a（IFN-λ）的临床试验（编号：NCT04331899），研究样本的采集包括疾病诊断后不同时间点的咽拭子、粪便样本等（详情如下图），同时临床症状也有详细记录。研究人员为了排除IFN-λ对于粪便中SARS-CoV-2 RNA检出的影响，使用探索性实验进行了验证。

图注：A图为样本和数据收集时间线，B图为实验人群基本特征。

粪便中可检测到SARS-CoV-2 RNA的受试者也表现出肠道症状。在研究的第一个月，研究人员发现粪便中检出病毒RNA的参与者更有可能报告恶心（aOR=1.61，95%可信区间=1.09-2.39）、呕吐（3.20,1.11-9.21）和腹痛（2.05,1.09-3.86）症状。未观察到病毒RNA检出与腹泻（1.10,0.63-1.91）或其他胃肠道症状（1.38,0.94-2.04）之间存在关联。呼吸道和全身症状包括流鼻涕（1.67,1.05-2.66）、头痛（1.56,1.04-2.35）和身体疼痛（2.21,1.45-3.38）与粪便SARS-CoV-2 RNA检出有关。总之，粪便SARS-CoV-2 RNA检出与大多数胃肠道症状以及某些全身和呼吸道症状呈正相关的关系。

图注：使用RT-qPCR和针对SARS-CoV-2基因组中E、N1、N2、RdRP基因的引物/探针测定的粪便病毒RNA浓度，来自113位轻度和中度新冠患者，时间跨度为300天。

在第一个月内，粪便排泄了病毒RNA的参与者数量减少到11% [6-20%]，而仍在通过粪便排泄病毒RNA的参与者其病毒RNA浓度从每微升约3 log10拷贝降至每微升<1 log10拷贝。研究人员发现，在第一个时间点与粪便相比，咽拭子中检出病毒RNA的参与者比例更大；然而，这一趋势在其余时间点发生了逆转。这表明SARS-CoV-2在呼吸道组织中的清除速度比在胃肠道组织中更快，胃肠道可能是长期感染的部位。

图注：使用RT-qPCR和探针测定的粪便SARS-CoV-2病毒RNA浓度。散点图中标记了使用LOESS回归（跨度参数=0.75）和95%置信区间生成的平滑线。

如果考虑先前记录的SARS-CoV-2可能感染胃肠道的证据，该研究对粪便样本中SARS-CoV-2 sgRNA的检出支持胃肠道中活动性感染的模型。与gRNA相反，人们认为sgRNA的存在是活跃感染和病毒复制的标志。然而，随后的研究已经证实，在细胞培养实验中，sgRNA比活跃复制的病毒活得更长，因此可能不是持续和活跃感染的可靠指标。因此，尽管在感染后28天内检测到粪便中的sgRNA，但其是否足以证明正在进行的感染仍不清楚。

粪便中病毒RNA的检测不仅可以帮助我们理解SARS COV-2的病理生物学，对于推断废水研究中新冠的人群患病率也是非常有价值的。这些发现可能有助于支持公共卫生措施，因为粪便病毒RNA可能导致废水中SARS-CoV-2 RNA水平升高。

此研究的核心发现总结如下：

1、大约一半的新冠患者在感染后一周内会粪便排泄RNA；

2、4%的新冠患者在诊断10个月后仍会粪便排泄病毒RNA；

3、粪便中SARS-CoV-2 RNA的存在与胃肠道症状有关；

4、SARS-CoV-2可能感染胃肠组织。

综上所述，新冠患者的胃肠道症状是由胃肠道组织感染引起的。通过全面收集临床症状数据和粪便病毒RNA浓度，证实了粪便中检出病毒RNA的患者更有可能出现胃肠道症状，包括恶心、呕吐和腹痛，以及流鼻涕、身体疼痛和头痛等其他症状。不过，在粪便中检出病毒RNA的人不太可能患有腹泻。新冠疾病抗原在肠道组织中的存在可能与免疫应答有关，所以后续还应进行粪便的免疫学研究。

参考来源：

1. : Natarajan, A., Zlitni, S., Brooks, E.F., Vance, S.E., Dahlen, A., Hedlin, H., Park, R.M., Han, A., Schmidtke, D.T., Verma, R., Jacobson, K.B., Parsonnet, J., Bonilla, H.F., Singh, U., Pinsky, B.A., Andrews, J.R., Jagannathan, P., Bhatt, A.S., Gastrointestinal symptoms and fecal shedding of SARS-CoV-2 RNA suggest prolonged gastrointestinal infection, Med (2022), doi: https://doi.org/10.1016/j.medj.2022.04.001.

撰文 | 拉缇莎

编辑｜小耳朵