综述 | 波兹南医科大学（IF：15.707）：口腔微生物群及其在癌变中的作用

编译：微科盟小木，编辑：微科盟茗溪、江舜尧。

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导读  

尽管进行了数十年的研究，但癌症仍然是一个主要的全球健康问题。近年来，微生物在癌症发生和发展中的作用受到越来越多的关注。本综述旨在强调人类口腔微生物群和各种癌症之间的主要关联。在PubMed数据库中搜索现有文献来概述对口腔微生物群和多种人类癌症的作用的理解现状。口腔鳞状细胞癌(OSCC)与携带的多种口腔细菌(如牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌、链球菌)、某些病毒(如人乳头瘤病毒、人疱疹病毒8型、单纯疱疹病毒1型和EB病毒)和酵母(白色念珠菌)有关。此外，口腔微生物群的成员与食管癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌和肺癌相关。本综述概述了所提出的微生物与癌症相关的一些致癌机制，这些信息可以帮助临床医生在早期阶段诊断肿瘤疾病，并在开治疗处方时考虑到可能的致癌微生物性质。

论文ID

原名：The Oral Microbiota and its Role in Carcinogenesis 

译名：口腔微生物群及其在癌变中的作用

期刊：Seminars in Cancer Biology

IF：15.707

发表时间：2021.11.4

通讯作者：Tomasz M. Karpinski

通讯作者单位：波兰波兹南医科大学

DOI号：10.1016/j.semcancer.2021.11.002

综述目录

1 前言

2 口腔微生物群和癌症

    2.1 口腔鳞状细胞癌(OSCC)

2.1.1 牙龈卟啉单胞菌  

2.1.2 具核梭杆菌  

2.1.3 Alloprevotella sp.  

2.1.4 Prevotella sp.  

2.1.5 Capnocytophaga sp.  

2.1.6 Streptococcus sp.  

2.1.7 人乳头瘤病毒(HPV)  

2.1.8 人类疱疹病毒8型(HHV-8)  

2.1.9 单纯疱疹病毒1型(HSV-1)  

2.1.10 EB病毒(EBV)  

2.1.11 白色念珠菌  

2.1.12 其余与OSCC相关的微生物  

    2.2 食管癌＆口咽癌

    2.3 胰腺癌(PC)

    2.4 结直肠癌

    2.5 胃癌(GC)

    2.6 肺癌

3 致癌机制

    3.1 牙龈卟啉单胞菌

    3.2 具核梭杆菌

    3.3 咽峡炎链球菌

    3.4 Tannerella forsythia

    3.5 Treponema denticola

4 临床意义

5 结论

主要内容

1 前言

癌症仍然是一个主要的全球健康问题，尽管最近在预防、检测和治疗方面取得了进展，但截至2019年，它仍是135个国家的前5大死亡原因。许多癌症的发生可以归因于高分化干细胞群的随机突变。然而，高比例的癌症(估计约为1/3)可归因于环境和遗传风险因素，这一事实使病因变得复杂。其中，典型的与癌症相关的环境风险因素包括吸烟、饮酒、高体重指数(BMI)和暴露在紫外线辐射下。此外，已知感染因子有助于癌症的发展，超过15%的病例与特定的致病微生物有关。在病毒中，已知乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、EB病毒、人类T细胞白血病病毒-1型、卡波氏肉瘤相关疱疹病毒、Merkel细胞多瘤病毒和猿猴病毒40与肿瘤的发展有直接关系。在细菌中，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)因与各种胃肠道癌症有关而闻名。这表明原核微生物在癌症的发展和进展中发挥了作用。

微生物群是与人类相关的微生物类群的集合。它包括数以万亿计的微生物，如细菌、真菌、古菌和病毒，它们栖息在一个特定的宿主上，这些微生物可能对宿主产生有益或有害的影响。16S rRNA测序技术的发展和完善使人类微生物群的研究成为可能，人类微生物组计划(HMP)等研究提供了对典型健康微生物群组成的深入了解。HMP同样强调了一个事实，即在微生物群的组成方面存在着高度的人际变异。此外，微生物群的组成因解剖位置的不同而有很大差异，某些类群在特定的位置占优势。尽管每个个体微生物群的组成都是独特的，但其组成会发生变化，这些变化与疾病状态有广泛的联系，并可使个体易患某些疾病。

口腔微生物群的α多样性(即个体内的多样性)仅次于肠道。它包括700多种细菌，100多种真菌和原生动物(如Entamoeba gingivalis和Trichomonas tenax)。口腔可分为“微生境”，每一种微生境都有不同的微生物群组成。尽管口腔内个体多样性很高，但当样本来自同一地区的个体时，口腔内个体多样性的水平却很低。口腔微生物群组成的不平衡(即生态失调)通常与暴露于某些环境因素有关，如吸烟、高糖摄入量和抗菌药物的使用。口腔微生物群失调与许多口腔内和系统性疾病有关。微生物与口腔内疾病(如龋齿、牙龈炎、牙周炎和口腔念珠菌病)之间的联系已得到证实。每天摄入的微生物数量估计在1011-1012之间，这说明口腔内的微生物可以不受限制地进入胃肠道，从而进入许多器官系统。因此，口腔微生物群失调与大肠癌、胰腺癌、阿尔茨海默病、心血管疾病等系统性疾病有关联也就不足为奇了。此外，已发现口腔病原菌，如Capnocytophaga和Veillonella可合并感染肺部，最近最显著的例子是合并感染SARS-CoV-2。

关于口腔微生物群的组成及其对口腔内和全身健康的影响的信息正在迅速更新。鉴于此，本综述旨在介绍口腔微生物群及其与癌症关系的现状，重点介绍特定物种与特定癌症之间的关系，以及这些关系背后的机制。在PubMed数据库中搜索与本综述主题相关的文章，最近发表的文献更受青睐。具体来说，关键词如：牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、Tannerella forsythia、咽峡炎链球菌(Streptococcus anginosus)、口腔微生物群、炎症、人乳头瘤病毒(HPV)、单纯疱疹病毒(HSV)、人疱疹病毒8型(HHV-8)、Epstein-Barr病毒(EBV)、口腔癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、口腔消化道癌、肺癌和癌症被用来生成搜索结果。此外，还对PubMed中找到的参考文献进行了手动筛查。

2 口腔微生物群和癌症

在过去的二十年里，科学界已经广泛认识到癌症的某些特征。Hanahan和Weinberg在其开创性论文中概述了六个基本特征：持续的增殖信号、逃避生长抑制因子的能力、抵抗细胞死亡的能力、无限的复制潜能、诱导血管生成的能力以及侵袭和转移的激活。十年后，作者对这些特征进行了修改，增加了另外两个特征：能量代谢的重编程以及逃避免疫破坏的能力。口腔微生物介导的致癌作用已被发现满足或诱导了大部分特征。事实上，一些与牙周病相关的物种，即牙龈卟啉单胞菌、Tannerella forsythia和Prevotella intermedia，被发现与胃肠道癌症的风险增加有关。有趣的是，这些癌症并不局限于口腔，在食道、胃、胰腺和结肠/直肠观察到与口腔微生物群相关的原发性肿瘤。下文概述了口腔微生物群中特定微生物成员与某些癌症之间的关系；这种关联也同样呈现在图1中。在可能的情况下，这些关联背后的机制也同样包括在第3节。

图1 A)口腔癌；B)食管癌；C)肺癌、胃癌、胰腺癌和结直肠癌与口腔微生物群的关系。

2.1 口腔鳞状细胞癌(OSCC)

2.1.1 牙龈卟啉单胞菌

OSCC是头颈部最常见的癌症，约占全球所有癌症的2%。虽然，传统上与吸烟和饮酒有关，但最近的证据表明，口腔微生物群的个体成员也与OSCC的发展有关。特别是，众所周知牙龈卟啉单胞菌与口腔内癌症的发展和进展有关。事实上，口腔癌和卟啉单胞菌之间的关系已经被发现几十年了。Zhang等人在一项研究中检测了50名OSCC患者的口腔鳞癌组织和相对健康组织的微生物群组成，发现口腔鳞癌样本中含有丰富的卟啉单胞菌(Porphyromonas)。这与Katz等人的研究一致，他们发现与健康对照组相比，OSCC患者的牙龈样本中牙龈卟啉单胞菌的水平有所升高。这两项研究强调了一个事实，即即使在同一口腔内，健康组织和患病组织的微生物群组成也不同。具体来说，肿瘤部位显示出较高水平的致病微生物。Sayehmiri等人进行了一项系统的综述和荟萃分析，研究牙龈卟啉单胞菌和口腔癌之间的关系。研究人员发现，携带这种细菌会使患癌的风险增加1.36倍(95% CI = 0.47-3.97)，其中大部分的结果是牙龈癌。事实上，Wen等人通过小鼠模型证明，牙龈卟啉单胞菌增加了肿瘤的多样性和大小，并促进了肿瘤的进展。除了牙龈卟啉单胞菌外，Rai等人最近的一项研究显示，OSCC患者唾液中的牙髓卟啉单胞菌(Porphyromonas endodontalis)也同样升高。

2.1.2 具核梭杆菌

具核梭杆菌也被认为与口腔癌的发生发展有关。与卟啉单胞菌相似，口腔癌和梭杆菌之间的关系多年来一直为研究人员所知。然而，与所有与微生物群相关的研究一样，NGS的出现大大增加了这一关系的可用数据量。通过这种技术，Zhao等人证明，与来自同一患者的正常组织样本相比，梭杆菌(Fusobacterium)在OSCC样本中富集。Al-hebshi等人同样发现，与来自同一患者的非癌拭子相比，在OSCC活检中发现具核梭杆菌的相对丰度更高。Zhang等人在对50例OSCC患者的研究中也发现，梭杆菌在癌组织中富集。Perera等人在2018年的研究中发现梭杆菌在OSCC样本中富集，进一步证实了上述关系。Harrandah等人利用体外模型证明，梭杆菌可以增强口腔肿瘤微环境中癌症的侵袭性、存活率和上皮-间充质转化(EMT)。Yang等人指出，Fusobacterium periodonticum同样与OSCC相关，其丰度在癌症进展的1期至4期之间不断增加。这项研究很有趣，因为它表明除具核梭杆菌以外的梭杆菌与OSCC的发生和发展有关。

2.1.3 Alloprevotella sp.

最近，人们发现携带Alloprevotella会增加口腔癌的风险。在一项调查日本口腔癌患者和健康对照组唾液微生物群的研究中，Takahashi等人观察到在口腔癌患者中Alloprevotella更为丰富。Zhang等人注意到，在OSCC肿瘤样本中牙龈卟啉单胞菌和具核梭杆菌的相对丰度增加，Alloprevotella丰度也增加。Ganly等人观察到，Alloprevotella在口腔癌患者中富集，与经典的公认风险因素(吸烟、酒精、HPV)无关。这表明，这表明这些细菌实际上可能本身就存在口腔癌发生和发展的风险。

2.1.4 Prevotella sp.

一段时间以来，人们已经知道普雷沃氏菌(Prevotella)与口腔癌有关。事实上，这种细菌与口腔角化鳞状细胞癌之间的联系已经被发现超过20年了。2005年，Mager等人报道，P. melaninogenica在该疾病患者的唾液中增多。最近，Zhang等人注意到OSCC肿瘤活检发现P. intermedia富集。Torralba等人同样注意到，在一些OSCC患者中，普雷沃氏菌水平升高。与Alloprevotella类似，Ganly等人也发现，在非吸烟、HPV阴性的OSCC患者中，Prevotella水平升高。

2.1.5 Capnocytophaga sp.

Perera等人在一项涉及25例OSCC患者和27例纤维上皮息肉对照的研究中发现，在OSCC中Capnocytophaga丰富。Takahashi等人在他们对60名口腔癌患者和80名对照者的口腔微生物群的检查中发现了类似的结果。具体来说，作者发现癌症患者的唾液中含有相对较高丰度的Capnocytophaga。Zhang等人和Mager等人同样报道了在OSCC患者中，Capnocytophaga丰富，而后者报道了Capnocytophaga gingivalis是其中的一种微生物。

2.1.6 Streptococcus sp.

早在2000年，某些链球菌与口腔癌变之间的联系就已为人所知。那一年，Tateda等人报道了从患者口腔和咽部获得的癌症样本中可以检测到Streptococcus anginosus。五年后，Sasaki等人注意到，口腔癌患者的Streptococcus anginosus升高，但在其他癌症患者(即淋巴瘤、横纹肌肉瘤和癌前白斑)中却没有升高。有趣的是，作者发现，Streptococcus anginosus只存在于牙菌斑中，而不存在于携带这些细菌的患者的唾液中。Rai等人最近的一项研究发现，在OSCC患者中，S. anginosus升高，强调了这种细菌在口腔癌发生中的持续相关性。2020年，多位作者共同提出，S. anginosus可作为口咽癌的非侵入性生物标志物。在2005年，Mager等人注意到另一种链球菌Streptococcus mitis，其在OSCC患者中也同样升高。与此相反，在一项涉及台湾197例OSCC患者的研究中，Yang等人发现链球菌(Streptococcus)的相对丰度随着癌症的进展而降低，而S. mitis水平与OSCC的进展呈负相关。Perera等人同样报告称，作为非癌症对照的纤维上皮息肉样本中发现S. mitis丰度更高。此外，有证据表明下列链球菌与口腔癌之间存在关联：Streptococcus constellatus、Streptococcus salivarius、Streptococcus gordonii和Streptococcus parasanguinis。

2.1.7 人乳头瘤病毒(HPV)

HPV多年来一直被认为是肛门生殖器癌的一种病因。越来越多的人认为，它在口腔癌的发生和发展中发挥了作用，并可能是这种疾病发病率增加的一个原因。Martín-Hernan等人的研究报告称，HPV相关的头颈部癌症患者通常比较年轻，且吸烟和/或饮酒较少。2019年，Robayo等人发现84%的OSCC患者HPV阳性，61.5%的OSCC患者HPV-16阳性。在非癌症患者中，34.6%为HPV阳性，30.7%为HPV-16阳性。Chaitanya等人在一项包括1497例OSCC病例的荟萃分析中发现，588例(39.27%)患者的HPV DNA呈阳性。根据他们的计算，与对照组相比，HPV阳性使患OSCC的风险增加了2.82倍。

2.1.8 人类疱疹病毒8型(HHV-8)

HHV-8也被称为卡波氏肉瘤相关疱疹病毒，在口腔中与HIV相关的致癌作用有关，特别是与口腔卡波氏肉瘤(KS)相关。Flaitz等人发现艾滋病患者的KS病变中含有高比例的HHV-8 DNA。此外，最近Gruffaz等人的研究似乎表明，HIV/HHV-8合并感染与口腔微生物群可能相互作用，影响KS的发展和进展。尽管HHV-8与HIV密切相关，但也可能单独引起KS；Lombardi等人在2020年报告了一例这样的病例。

2.1.9 单纯疱疹病毒1型(HSV-1)

HSV-1和口腔癌之间的关系已经被发现几十年了，Shillitoe等人发现抗HSV-1滴度随着癌症的发展而增加。2016年，Jain报告称，OSCC病变或癌前病变患者比健康患者表现出更高水平的HSV-1抗体。这与Yang等人的研究一致，他们在2004年的研究表明HSV-1与OSCC有关，而非HSV-2。Jalouli等人同样发现HSV与口腔癌有关，29%的toombak用户在刷子样本中发现了可检测水平的HSV DNA。不幸的是，自NGS问世以来，HSV与OSCC之间关系的研究似乎没有像其他微生物那样得到重视。

2.1.10 EB病毒(EBV)

EBV与癌症的关系已被证实；然而，它在致癌过程中的作用仍在研究中。在受感染的个体中，EBV常在口腔和咽部淋巴组织中检测到，B淋巴细胞是病毒的主要宿主。因此，除了OSCC外，EBV已知与口腔弥漫性大B细胞非Hodgki淋巴瘤、口腔Burkitt淋巴瘤和唾液腺上皮性肿瘤相关也就不足为奇了。关于OSCC，Kis等人发现，73.8%的OSCC患者样本对潜伏膜蛋白-1(LMP-1)呈阳性，这是大多数EBV相关恶性肿瘤的一种标志物，而对照组为19.1%。此外，在2019年发表的一项荟萃分析中，de Lima等人报告称，EBV感染者患OSCC的风险比正常人高2.5倍(95% CI = 1.23-5.36)。

2.1.11 白色念珠菌

多年来，人们已经知道念珠菌病是接受化疗的患者的常见感染病。然而，近年来，越来越多的研究发现，这些真菌与口腔癌变有关。Di Cosola等人最近的一篇综述强调，口腔癌通常发生在癌前病变，如黏膜白斑病和口腔扁平苔藓。大量的研究将口腔黏膜白斑病和口腔扁平苔藓归因于念珠菌(Candida spp.)，因此，该真菌属至少是这些癌前病变的部分原因。然而，Artico等人强调念珠菌菌株诱导这种癌前病变的能力取决于致癌酶的产生。Alnuaimi等人概述了其中一种致癌机制，他们发现口腔念珠菌将乙醇代谢为乙醛的能力与促进癌症发展之间存在正相关。2017年，Chung等人报道，念珠菌感染的个体患癌症的总体风险更高(OR = 1.19, 95% CI = 1.09-1.30)。这与Nørgaard等人在2013年报道的研究结果一致，他们发现念珠菌感染患者患口腔癌和咽喉癌的风险在几年内增加了3倍以上。

2.1.12 其余与OSCC相关的微生物

Listyarifah等人报道，除上述口腔微生物群外，他们检测的95%的移动舌鳞状细胞肿瘤样本中都发现了Treponema denticola糜蛋白酶样蛋白酶(Td-CLP)，这表明存在T. denticola。此外，Yang等人还发现Fusobacterium periodonticum、Parvimonas micra、Haemophilus influenzae和Filifactor alocis与OSCC有关。有趣的是，作者还发现这5种物种的丰度在OSCC的1期到4期逐渐增加。此外，Peptostreptococcus stomatis、Gemella haemolysans、Gemella morbillorum和Johnsonella ignava已被发现与肿瘤部位高度相关。

2.2 食管癌＆口咽癌

口腔内的内容物不断进入食道，因此，许多相同的口腔细菌与口腔癌和食管癌有关联也就不足为奇了。有最多证据支持其与食管癌相关的口腔微生物群成员概述如下。

Morita等人早期的研究发现，S. anginosus不仅在食管癌样本中比口腔癌更常见，而且其相对丰度也更高。2004年，Narikiyo等人报道食管癌患者优先、频繁感染S. anginosus和S. mitis。Kawasaki等人最近的一项研究同样强调了这种关系，他们计算出S. anginosus的携带与食管癌的高风险相关。2016年，Gao等人对100例食管鳞状细胞癌(ESCC)患者进行了研究，发现61%的食管癌组织、12%的癌旁组织中都能检测到牙龈卟啉单胞菌，而在健康食管粘膜中则完全检测不到。Chen等人也获得了非常相似的结果，他们在2021年报告称，在他们的研究中，57%的患者感染了牙龈卟啉单胞菌。此外，作者强调牙龈卟啉单胞菌的存在与ESCC的临床晚期和不良预后相关。尽管Kong等人发现只有42-46%的食管癌患者感染了牙龈卟啉单胞菌，但他们证实这种细菌的检测水平与不良预后有关。关于食管癌的类型，Peters等人报道牙龈卟啉单胞菌与ESCC的发生和发展有关，而其他细菌如T. forsythia与食管腺癌(EAC)的发生发展关联更强。前文提到的Kawasaki等人的研究也同样发现了T. forsythia与食管癌之间的联系。

除上述三种细菌外，食管癌与T. denticola、A. actinomycetecomitans、Atopobium和F. nucleatum之间存在关联。有趣的是，Agalliu等人报道，尽管口腔HPV与口腔癌有很强的相关性，但它可能不会增加患食管癌的风险。

2.3 胰腺癌(PC)

携带某些口腔病原菌会增加患胰腺癌的风险。有许多研究报告了牙龈卟啉单胞菌和PC的相关性。同样，在胰腺肿瘤中也能发现具核梭杆菌。事实上，Mitsuhashi等人注意到胰腺肿瘤中具核梭杆菌的存在与较差的预后有关。除了牙龈卟啉单胞菌和具核梭杆菌外，Fan等人已经表明A. actinomycetemcomitans和Alloprevotella也与PC的发病风险增加有关。此外，Wei等人指出，Leptotrichia和Streptococcus均与PC发病风险较高相关。Farrell等人在早期研究口腔微生物群与PC之间的关系时发现，PC中Granulicatella adiacens的数量增加。此外，作者还报道了PC患者和健康对照组之间存在不同水平的Neisseria elongata和S. mitis。由于早期检出率低，PC的特点是高死亡率，这促使一些研究小组研究使用口腔微生物群的特定成员作为生物标志物的可行性。

2.4 结直肠癌

通过对人类结肠腺瘤的检查，Kostic等人发现相对于健康的周围组织，Fusobacterium spp.在肿瘤中富集。这项研究与Casterllarin等人、Li等人、McCoy等人的研究一致，这些研究都表明，与健康组织相比，具核梭杆菌在结直肠癌患者的癌症组织中的相对丰度更高。Kagemaya等人注意到，在结直肠癌患者中，Actinomyces odontolyticus的丰度较高。

2.5 胃癌(GC)

Hu等人用舌象采集仪测量了舌苔微生物群的厚度，发现胃癌患者的舌苔明显变厚。在检查舌苔微生物群组成时，Wu等人发现链球菌(Streptococcus)与GC风险增加有关。作者还注意到，Alloprovettella和Veillonella倾向于增加贲门癌的风险。在一项涉及293例患者的研究中，Huang等人发现胃癌患者唾液微生物群中促炎类群Corynebacterium和Streptococcus的相对丰度高于萎缩性和浅表性胃炎患者。Kageyama等人发现，在GC患者中，Neisseria和牙龈卟啉单胞菌较高。在最近的一篇综述中，Bakhti & Latifi-Navid试图概述口腔微生物群成员与幽门螺杆菌(H. pylori)之间可能的相互作用。然而，作者指出，旨在研究口腔微生物群与幽门螺杆菌之间相互作用的研究非常缺乏，因此潜在的关键病理机制尚未被发现。Wu等人的研究进一步加强了对这一领域研究的迫切需要，他们认为，口腔微生物在胃粘膜中的异位定植可能是幽门螺杆菌引起的胃生态失调所必需的。

2.6 肺癌

最近的一项研究涉及了114名肺癌患者，并与健康对照组相匹配。该研究发现，低α多样性的口腔微生物群与肺癌患病风险的增加有关。这与Yang等人的研究一致，他们发现不吸烟的女性肺癌患者口腔微生物多样性较低。关于口腔微生物群的特定成员，Yan等人观察到，在肺鳞状细胞癌(SCC)患者中，Capnocytophaga和Veillonella的水平显著升高。事实上，作者认为这两种细菌可以作为肺癌的口腔生物标志物。Zhang等人发现非小细胞肺癌(NSCLC)患者的唾液微生物群中Veillonella和Streptococcus增加。此外，Liu等人发现牙龈卟啉单胞菌可能参与了恶性肺癌进展的促进过程。

3 致癌机制

许多与癌症有关的口腔微生物主要与口臭有关。然而，必须指出的是，这两种现象的根源往往是相同的机制，特别是在产生恶臭/致癌物质(如醛)方面。尽管在致癌和其他疾病的病理机制方面有相似之处，本节旨在特别强调口腔微生物群的某些成员所采用的致癌机制。Koliarakis等人提出的一个重要提醒是，以下所强调的几种微生物与诱导肠道微生物群失调有关，随后肠道微生物群的扰动在机制上促进了致癌作用。尽管这方面的致癌潜力是极其重要的，但它超出了这篇综述的范围。图2概述了被选择的口腔微生物群成员所采用的致癌机制。

图2 口腔微生物群中特定成员所采用的致癌机制。

3.1 牙龈卟啉单胞菌

革兰氏阴性菌如牙龈卟啉单胞菌含有脂多糖(LPS)，LPS是细菌外膜的组成部分。LPS被TLR4识别，刺激MyD88依赖性和非依赖性通路，最终释放NF-κB，导致促炎细胞因子的产生。促炎细胞因子表达的增加创造了有利于癌症发展和进展的炎症环境。干细胞群中与炎症相关的DNA损伤以及活性氧(ROS)和活性氮(RNS)与癌症的发展有关。此外，牙龈卟啉单胞菌通过增加Snail、Slug和β-catenin的表达来促进上皮-间充质转化(EMT)，后者的转录因子促进上皮细胞增殖和迁移。除了与炎症相关的机制外，卟啉单胞菌的许多致病潜能被归因于其免疫抑制能力。Olsen & Yilmaz指出，牙龈卟啉单胞菌能够通过增加PI3K/Akt信号的表达促进上皮细胞的生存和增殖。作者同样强调，牙龈卟啉单胞菌介导的p53功能抑制促进了癌症的促生存和增殖表型。P. gingivalis gingipains(半胱氨酸蛋白酶)也可以通过上调口腔鳞癌细胞中的B7-H1受体来介导T细胞无能。Liu等人通过体外和小鼠模型，证明牙龈卟啉单胞菌能够阻止Cal-27细胞(OSCC细胞系)的吞噬，并驱动巨噬细胞向促肿瘤、M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAM)表型的极化。此外，Carvalho-Filho等人发现，暴露于牙龈卟啉单胞菌蛋白HmuY后，牙周炎患者的PBMCs比健康对照组的PBMCs更能下调与凋亡相关的基因。Lee等人同样证明，牙龈卟啉单胞菌通过磷酸化热休克蛋白27(HSP27)来破坏宿主细胞凋亡。Saito等人的研究表明，牙龈卟啉单胞菌与具核梭杆菌的合并感染可协同增加其致病潜力。

3.2 具核梭杆菌

具核梭杆菌是口腔外感染中最常见的口腔细菌。具核梭杆菌致病潜能的一个主要方面是入侵宿主上皮组织的能力，允许定植、传播和逃避宿主防御。FadA使细菌通过与钙粘蛋白的相互作用结合宿主细胞。具体来说，FadA结合血管内皮细胞(VE)钙粘蛋白，允许随后内化进入细胞内腔室。此外，具核梭杆菌会改变紧密连接蛋白occludens-1和occludin的表达水平和细胞分布，从而改变上皮屏障的完整性，如肠内。与牙龈卟啉单胞菌相似，具核梭杆菌通过NF-κB介导的细胞因子产生诱导炎症反应。更具体地说，Liu等人发现具核梭杆菌可促进TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6和IL-17的分泌。通过小鼠模型，Kostic等人观察到梭杆菌增加了肿瘤的多样性，并有选择地招募肿瘤浸润的髓系细胞，这是已知的促进肿瘤进展的因素。毒力因子家族性腺瘤性息肉病2(Fap2)通过与具有Ig和ITIM结构域(TIGIT)的受体T细胞免疫受体相互作用来抑制NK细胞和淋巴细胞的细胞毒性功能，进一步加剧了异常免疫应答。Chen等人在体外和体内小鼠CRC模型中报道了具核梭杆菌上调长链非编码RNA keratin7-antisense(KRT7-AS)，这种长链非编码RNAs在转移过程中是必不可少的。

3.3 咽峡炎链球菌

Narikiyo等人认为，咽峡炎链球菌(Streptococcus anginosus)刺激中性粒细胞和单核细胞的募集，这可能导致上皮发育不良和随后的肿瘤形成。此外，有证据表明咽峡炎链球菌能将乙醇转化为乙醛。众所周知，乙醛通过DNA损伤和修复后产生的点突变有助于致癌。咽峡炎链球菌是一个有趣的病例，因为这种口腔微生物群的特殊成员与许多抗肿瘤过程有关。Wang等人强调，链球菌反应性-CD8+ T细胞的PD-1和TIM-3水平低于非链球菌反应性CD8+ T细胞。PD-1参与了肿瘤中T细胞反应的衰减，从而促进了一个有利于肿瘤进展的免疫抑制环境。

3.4 Tannerella forsythia

Tannerella forsythia利用蛋白酶微溶素通过降解补体途径成分和抗菌肽来逃避宿主免疫防御。T. forsythia被认为可以诱导癌细胞中葡萄糖转运体GLUT-1和GLUT-4的表达增加，从而增加营养供应和随后的增殖。此外，T. forsythia分离因子(FDF)已被证明可以诱导促炎细胞因子IL-8的产生。

3.5 Treponema denticola

与T. denticola相关的消化道癌的发病机制在很大程度上归因于该物种介导的慢性炎症和免疫调节。T. denticola乳糜蛋白酶样蛋白酶(Td-CLP)参与MMP-8和MMP-9向其活性形式的转化。众所周知，MMPs在肿瘤的侵袭和转移过程中起着重要作用。Nieminen等人进一步报道，Td-CLP能够分解补体C1q，从而抑制补体介导的免疫功能。Gaibani等人报道，T. denticola的主要表面蛋白复合物增加了人外周血单核细胞中促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和MMP-9的表达。

4 临床意义

宿主微生物群的成员已知与促炎反应和免疫抑制反应有关，这两者都有助于癌症的发展和进展。上面已经概述了若干这样的机制；然而，微生物群同样与药物代谢有关，因此影响化疗药物的疗效和毒性。

Yu等人利用奥沙利铂和5-氟尿嘧啶(5-FU)进行体外研究，发现具核梭杆菌可以减少化疗诱导的细胞凋亡。然而，作者发现当细胞被阿霉素处理时没有任何保护作用。在机制上，具核梭杆菌通过靶向TLR4和MyD88免疫通路，并通过MiR-18a*和MiR-4802激活自噬通路并改变对化疗药物的反应来介导这种化疗耐药。相比之下，Cremonesi等人注意到，当肿瘤中含有具核梭杆菌时，接受过继细胞治疗的患者生存率增加。作者认为这是趋化因子产生增加和T细胞浸润的结果。有趣的是，如3.2节所述，具核梭杆菌也被认为能抑制T细胞功能。

尽管牙龈卟啉单胞菌的数量有限，但有证据表明其同样会影响化疗的疗效。2017年，Woo等人报道称，由牙龈卟啉单胞菌感染的OSCC细胞组成的肿瘤异种移植通过Notch1激活对紫杉醇表现出更高的耐药性。两年后，第一项研究的一些作者发现，向OSCC异种移植的小鼠给药牙龈卟啉单胞菌可增加对紫杉醇的耐药性。

结论

口腔微生物群的几个成员与癌症的发展和进展有关，无论是在口腔内还是在远端解剖位置。特别是，具核梭杆菌和牙龈卟啉单胞菌的携带与癌症的发展有关。细菌介导的致癌机制包括促炎条件的产生、免疫抑制和细胞凋亡的抑制。通过这种方式，口腔细菌能够诱发几种癌症的特征。除了推动癌症的发展和进展，微生物群还参与调节对抗癌治疗的耐药性。然而，口腔微生物群与化疗治疗结果相关的作用才刚刚开始显现，因为该领域的研究仍处于起步阶段。随着有关口腔微生物群与各种癌症之间关系的信息越来越多，利用其成员作为疾病的生物标志物可能具有可行性。此外，某些细菌的存在或缺失可能会影响治疗方面的临床决定。