打破内卷？CTLA-4会是PD-(L)1的救赎吗？-黑色素瘤篇

2022年ACCR年会如约而至，作为全球规模最大的癌症研究会议之一，汇聚了来自世界各地的高质量理论研究成果和临床进展。在黑色素瘤治疗领域，PD-(L)1+CTLA-4的组合疗法今后面临的又将是怎样的治疗格局，是该“各自安好”？还是携手打破PD-(L)1的内卷格局?

CTLA-4

靶点介绍

作为世界上第一种获批上市的免疫检查点抑制剂，伊匹木单抗（YERVOYR, Y药）上市初期，尽管在治疗恶性皮肤黑色素瘤方面，具有突出疗效，能够明显延长患者的生存期（1年生存率：46% vs 25%；2年生存率：24% vs 14%），但同时极容易过度激活免疫系统，超70%的患者会出现腹泻等副作用，更有甚者还因免疫系统过度激活而死亡。

CTLA-4抑制剂头上首款免疫疗法的光环愈发暗淡，时间流逝，帕博利珠单抗（Keytruda，K药）和纳武利尤单抗（Opdivo，O药）先后获得亮眼临床数据，PD-1抑制剂的“后来者居上”导致大量药企搁置了对CTLA-4抑制剂的研发。

CTLA-4抑制剂作用机制的主流观点

目前，究竟CTLA-4抑制剂的作用机制是免疫检查点阻断，还是调节性T细胞（Treg）的清除，亦或是胞外端抑制作用的解除，仍存在诸多的争议。作用位点的模糊不清使得业界对于Y药产生极高副作用概率的原由也暂时不得而知。

而对于药企而言，究竟CTLA-4抑制剂是做成靶点阻断为主的类型，还是做成Fc段介导的具备强ADCC效应的类型，依然是一个艰难的选择。

CTLA-4 x PD-(L)1

无论是促进更多的可以抗癌的免疫细胞，到达肿瘤周围并进入肿瘤内部；亦或是，清除掉肿瘤周围起到反作用的、不仅不能抗癌还促进癌症生长的免疫抑制性细胞（例如Treg细胞），即使机制目前十分模糊，并不影响临床上抗CTLA-4药物对于唤起免疫反应，治疗肿瘤发生中的正面效果。总体而言，目前对于CTLA-4抑制剂的核心作用定位就是“政委”，动员更多的初始T细胞加入效应细胞这一抗癌大军中。

黑色素瘤

黑色素瘤（Melonoma）是一种恶性程度极高的皮肤癌，发病人数每年以3%-5%的增速增长，成为全球增速最快的恶性肿瘤。相比于其它类型肿瘤，我国恶性黑色素瘤的发病率较低，但每年新发恶性黑色素瘤病人仍达8000-10000例，中国黑色素瘤患者的BRAF突变率为20%~25%。

黑色素瘤治疗格局

病理分期：早期黑色素瘤

黑色素瘤属于皮肤科的疑难重症，系统治疗方案较为复杂，临床上一经确诊，癌症初期的首选治疗方案是通过手术切除，彻底清除瘤体组织。

但是，对于绝大多数患者，单纯的手术治疗是远远不够的，术后还应该继续结合其他的系统性辅助治疗，对已经转移到全身其他部位的肿瘤细胞进行抑制。

系统辅助药物治疗（无驱动基因突变）

*深蓝色背景=真实世界医疗实践

RFS=无复发生存（Recurrence-free survival）；DMFS=无远处转移生存（Distant metastasis-free survival）；OS=总生存期（OS）

病理分期：晚期黑色素瘤

对于晚期黑色素瘤患者，也要优先通过手术，尝试减轻瘤负荷。

2022AACR会议 临床前研究

重要内科治疗药物（无驱动基因突变）

*深蓝色背景=真实世界医疗实践 灰色背景=2022 AACR内容 无背景色=潜在竞品

高剂量干扰素α-2b

目前，全球有超20种抗CTLA-4单抗在临床开发中，国内药企中，信达生物拔得头筹；此外，康方生物等众多药企布局双靶点产品，国内PD-1/PD-L1+CTLA-4双抗赛道也逐步形成。

作为最早获得“单免（PD-1抑制剂）”和“双免”数据的适应症领域，入局的企业反倒不多，国内目前进展最快的是信达生物，已经进入III期临床阶段，被业界称为“最有希望的第二名候补”的曲美木单抗未在这项适应症上过多布局。

纵观全球CTLA-4抑制剂市场，创新是发展的主旋律。尽管基于技术上的差异性，目前CTLA-4抑制剂已经形成多个分支方向（目前走在前列的BMS选择应用全新的Fc修饰来增强ADCC功能）。但是无论如何，安全性这个问题是避无可避的壁垒，毕竟在皮肤黑色瘤领域，LAG很有可能会“后来者居上”！

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