【雨丝专栏】乘胜追击，CAR-T治疗战线前移

专栏作者

橙色雨丝  荣誉版主

• 康复7年滤泡淋巴瘤患者

• 淋巴瘤之家站内知识达人

• “雨丝专栏”撰稿人

本期审稿专家

许彭鹏 教授

• 上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科副主任医师，医学博士，硕士生导师

• 美国内布拉斯加大学医学院访问学者

• 中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组秘书

• 中国临床肿瘤学会抗白血病及抗淋巴瘤联盟青年委员

• 上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主委

• 上海市医学会血液学分会青年委员

• 上海市血液内科临床质量控制中心秘书兼评审专家

• 上海市第八批援藏干部人才，曾任西藏自治区日喀则市人民医院血液科主任、中心实验室副主任

• 主持国家自然科学基金及上海市卫健委、教委基金项目

• 第一或通讯作者在《柳叶刀血液学》等国际知名期刊发表论文20余篇

审稿专家谈

Yescarta获批二线治疗的适应症并成为NCCN指南1类推荐药物，是大B细胞淋巴瘤治疗史上的里程碑事件，也代表了在复发难治性LBCL的管理上的根本性改变。

经过几年的努力，这种先进的过继性细胞免疫疗法的地位，终于从无路可退的最后一线治疗上升到了原发耐药或短期内复发的二线标准治疗，这表明CAR-T细胞疗法日趋成熟，在安全性、有效性等方面较原先的标准治疗更有优势。

——许彭鹏 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院

复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）的标准二线治疗方法是挽救性化疗，然后对有应答的患者进行大剂量化疗和自体造血干细胞移植（ASCT）。然而，这种方法仅限于年轻、体健的患者，对化疗耐药的患者基本无效。

以CD19为靶点的嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）在经过两线以上治疗的LBCL患者中显示出了高达40%的持久缓解率¹，并且安全性可控，因此，成为了难治性患者最后的希望。目前，国外有axi-cel（Yescarta）、tisa-cel（Kymriah）和 liso-cel（Breyanzi）三个CAR-T产品获批用于LBCL三线及以后的治疗，而在国内，已经有两款CAR-T产品上市。

然而，当前CAR-T细胞疗法的可及性仍存在问题。美国移植和细胞治疗学会的研究人员分析了125例复发或难治性LBCL²，其中82%的患者在治疗后一年内出现疾病进展，大约一半的复发患者被批准进行干细胞移植，大约一半获批的患者接受了移植，大约三分之一的移植患者在移植后疾病再次进展。因此，这125例复发或难治性患者中实际上只有不到8%可以根据当前适应症接受CAR-T细胞治疗，因此临床上对于早期疾病进展的患者有迫切的治疗需求。 

为让更多的患者从CAR-T细胞疗法中获益，三种CAR-T细胞疗法均开展了在二线治疗的前提下与大剂量化疗+ASCT的标准治疗进行比较的III期临床试验（分别是ZUMA-7、BELINDA和TRANSFORM研究）。

其中，ZUMA-7是一项随机、开放标签的全球性、多中心的 III 期研究，评估一线治疗后12个月内复发或难治性LBCL 成年患者接受Yescarta或既往二线标准治疗的安全性和有效性。在这项研究中，全球 77 个中心共 359 名患者按1:1的比例随机分组，接受Yescarta单次输注治疗或既往二线标准治疗。Yescarta治疗显示出有显著统计学意义的临床优势，无事件生存期（EFS）的改善是既往标准二线治疗的四倍，延长6.3个月（8.3个月vs 2.0个月）；接受Yescarta治疗的患者两年内无疾病进展或无需其他癌症治疗的生存率是既往标准二线治疗的2.5倍（40.5% vs 16.3%），安全性可控。该研究数据已于 2021 年 12 月在美国血液学会（ASH）年会上公布，并同时发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上³。

基于上述优异的数据，2022年4月1日美国食品药品管理局(FDA)批准Kite 公司的CAR-T 细胞疗法Yescarta用于一线化疗免疫疗法难治或一线化疗免疫疗法后12个月内复发的大B细胞淋巴瘤（LBCL）成年患者，原发中枢神经系统淋巴瘤除外⁴。

这是全球首款且到目前为止唯一获得FDA批准作为LBCL二线疗法的CAR-T药物。而早在2017年，Yescarta就已获批用于三线及三线以上治疗LBCL成年患者。与既往标准治疗相比，Yescarta 治疗优势明显。由于Yescarta具有突出疗效，2022年3月，美国国立综合癌症网络（NCCN）已将其纳入弥漫性LBCL针对“12 个月内复发疾病或原发性难治性疾病 ”治疗的 1 类推荐，其也成为所有类型癌症治疗中被 NCCN 作为1类推荐的首个 CAR-T 细胞药物。

Yescarta获批二线治疗适应症并成为NCCN指南1类推荐药物，是LBCL治疗史上的里程碑事件，也代表了在复发难治性LBCL的管理上的根本性改变。经过几年的努力，这种先进的过继性细胞免疫疗法终于从无路可退的最后一线治疗上升到了原发耐药、短期内复发的二线标准治疗，表明CAR-T细胞疗法日趋成熟，在安全性、有效性等方面较原先的标准治疗更有优势。在ZUMA-7研究中，随机到CAR-T组的患者有94%接受了细胞回输，而随机到标准治疗组的患者，只有36%接受了移植，证明了CAR-T细胞治疗的优势。

参考文献

1.  Caron Jacobson, et al. Long-Term (≥4 Year and ≥5 Year) Overall Survival (OS) By 12- and 24-Month Event-Free Survival (EFS): An Updated Analysis of ZUMA-1, the Pivotal Study of Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) in Patients (Pts) with Refractory Large B-Cell Lymphoma (LBCL). Blood 2021; 138 (Supplement 1): 1764. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2021-148078

2. Puckrin R, Stewart DA, Shafey M. Real-World Eligibility for Second-Line Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy in Large B Cell Lymphoma: A Population-Based Analysis. Transplant Cell Ther. 2022 Apr;28(4):218.e1-218.e4. doi: 10.1016/j.jtct.2022.01.024. Epub 2022 Feb 2. PMID: 35123117.

3. Locke FL, el al. Axicabtagene Ciloleucel as Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022 Feb 17;386(7):640-654. doi: 10.1056/NEJMoa2116133. Epub 2021 Dec 11. PMID: 34891224.

4. FDA approves axicabtagene ciloleucel for second-line treatment of large B-cell lymphoma. News release. FDA; April 1, 2022. Accessed Aprl 1, 2022.

供稿｜橙色雨丝

编辑｜孔雀河

排版｜鲤鱼

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