【论肿道麻】椎旁神经阻滞预防乳腺癌术后慢性疼痛

乳腺癌术(BCS)后，患者经常出现慢性术后疼痛(CPSP)。椎旁神经阻滞(PVB)是一种有效的减少BCS术后急性疼痛的技术，但其预防CPSP的效果尚不清楚。2021年，Harkouk H等人在《American Society of Regional Anesthesia & Pain Medicine》上发表了一篇题为《Paravertebral block for the prevention of chronic postsurgical pain after breast cancer surgery》的Meta分析，评估了PVB在BCS术后预防CPSP的有效性。现简单介绍如下：

背景  

乳腺癌是女性中诊断最多的肿瘤，在过去的十年中每年有超过一百万的新病例发生，随着手术和辅助治疗的进展，其预后得到改善。慢性术后疼痛(CPSP)，定义为术后持续3个月以上的疼痛，常见于乳腺癌手术(BCS)患者，患病率高达35%。这种疼痛可能有多种原因导致，包括肋间臂神经受损，神经损伤可能导致幻肢痛和神经性疼痛，瘢痕组织可能形成神经瘤。一些研究还表明，接受放射治疗的乳腺癌患者有终生罹患慢性术后神经性疼痛(CPSNP)的风险。此外，CPSP影响癌症存活者的生活质量，并增加医疗费用。围术期疼痛管理是降低术后疼痛慢性化风险的一个重要方面。通过特定的干预措施，如区域镇痛(RA)，可能通过限制持续的痛觉刺激引起的神经系统重塑来预防CPSP导致的痛觉过敏、异位痛和持续的伤口疼痛。椎旁神经阻滞(PVB)是RA的一种，通过在靠近椎间孔的脊神经处注射局麻药，从而减少BCS引起的急性疼痛。两项综述表明，PVB也可能阻止乳腺手术后CPSP的发展，但由于纳入的研究质量差或权力有限，证据的可信度较低。最近一项对最大样本进行的前瞻性随机研究表明，BCS术后PVB并不能预防CPSP。

随着已发表的文章的数量和质量的提高，现在可能对PVB在预防乳房手术后CPSP的潜在益处得出更可靠的结论。在本系统综述中，作者旨在更新已发表的关于PVB在BCS术后3、6和12个月降低CPSP风险的研究结果。

方法  

数据源和搜索策略  

本系统回顾的随机对照试验(RCT)和观察性研究，是Medline和Embase数据库中从数据库创建到2020年4月24日的研究，对发表语言或状态没有限制，使用的术语为“慢性术后疼痛、术后持续性疼痛、椎旁神经阻滞、椎旁阻滞、乳腺手术和乳腺癌手术”。 

研究选择  

保留所有研究，包括成人进行选择性BCS。干预方法是采用单次注射技术（单次注射）或基于导管的输注（连续输注）进行PVB，包括单个或多个节段、使用任何局麻药、任何剂量、有或无佐剂、任何持续时间、与传统疼痛控制相比。两位作者(VM和HH)根据评选标准独立筛选标题、摘要和全文。任何异议都与第三作者(DF)进行讨论，直到达成一致意见。

数据提取和偏倚风险评估  

两名作者（HH和VM）分别从每项研究中独立提取数据。与第三名作者（DF）协商一致解决分歧。两名独立的作者（HH和VM）使用Cochrane偏倚风险T工具评估了试验方法的质量，任何差异均通过共识解决。

结果测量  

主要预后指标是6个月时报告CPSP的患者比例。确定疼痛的类型（即任何疼痛、神经性疼痛）和部位（乳房、腋窝、手臂和其他部位）。次要结果是BCS术后3个月和12个月发生CPSP和6个月发生CPSNP的患者比例。用于评估CPSNP的方法取自上述研究。

数据综合与分析  

对于CPSP患者的比例，治疗效果用二分数据的风险比（RR）表示，风险比为95% CI。使用DerSimonian和Laird随机效应元分析模型。通过检查图表和计算I²统计量来评估统计异质性，I²统计量描述了归因于异质性而不是抽样误差的效应估计的可变性的比例。

证据质量评级  

按照《Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions》的建议，作者在“结论摘要”表中介绍了本次评估的主要结果。根据GRADE of Recommendations, Assessment, Development and evaluation (GRADE) 工作组系统，对每个结果的证据质量进行评分，分为5分：偏差、不一致性、间断性、不精确性和发表偏倚。每个点由HH和VM两位作者独立评分，必要时通过讨论达成共识。

结果  

研究描述  

文献检索确定了36项可能符合条件的研究。仅对标题和摘要进行筛选后，有24篇研究因缺乏对照组或评论文章而被排除。因此，我们在系统综述和Meta分析中共纳入了12篇全文研究。文献检索过程概述如图1所示。12项保留研究共纳入2403例患者，随机分为PVB组（n=1221）和对照组（n=1182）。纳入研究的特点以及所使用的外科和PVB技术见表1。相关结果见表2。偏倚的风险见图2。

图1研究流程图

表1 所纳入研究的特点及手术和PVB技术的总结

表2 纳入试验的研究人群特征总结

图2 偏倚风险图

主要结果  

在12项研究中，7项在BCS后6个月诊断为CPSP。PVB组1102例患者中有507例(46%)发现CPSP，对照组1059例患者中有527例(49%)发现CPSP。该差异无统计学意义(RR 0.82 (95% CI 0.62 - 1.08))(图3)。由于异质性(I²=51%)，根据GRADE系统的证据质量为中等(表3)。 

图3 6个月PVB预防术后慢性疼痛森林图

表3 结果总结

次要结果  

在12项研究中，6项在BCS后3个月诊断为CPSP。PVB组237例患者中有108例(45%)发现CPSP，对照组183例患者中有108例(59%)发现CPSP。PVB组和对照组在3个月时CPSP发生率差异无统计学意义(RR 0.78 (95% CI 0.57 ~ 1.06))。由于不精确，证据GRADE质量为中等，未达到最佳信息大小(表3)。

12项研究中，4项在BCS后12个月诊断为CPSP。PVB组914例患者中有245例(26%)诊断出CPSP，而对照组930例患者中有261例(28%)诊断出CPSP。这种差异没有统计学意义(RR 0.45 (95% CI 0.14 - 1.41))。由于异质性，证据的GRADE质量为中等(I²=82%)(表3)。

在7个试验中分析了术后6个月诊断出的CPSNP，PVB与对照组之间有显著差异(RR CI 0.51 (95% CI 0.31 ~ 0.85)) (figure 4). 由于异质性(I²=59%)和表现偏倚(表3)，证据的GRADE质量较低。

两项试验确认Horner综合征为PVB的并发症;一项试验发现低血压(9名患者)、心动过缓(4名患者)和还有一例无气胸胸膜穿刺;三次试验均未发现重大并发症。两组间无统计学差异，5项临床试验均未报道PVB并发症。

图4 PVB预防术后6个月慢性神经性疼痛的森林图

讨论  

Meta分析提供了可靠的结果，表明PVB的使用不仅在BCS后6个月时，而且在3个月和12个月时对CPSP的发展没有显著影响。从现有出版物中收集的样本量为这一发现提供了坚实的基础，这与最近一项大型前瞻性研究的结果一致。然而结果表明，PVB可能影响BCS术后12个月神经性疼痛的发展。

PVB预防BCS术后慢性疼痛  

PVB对BCS术后6个月CPSP无保护作用(RR 0.82 (95% CI 0.62 ~ 1.08))。由于残留异质性（I²=51%），这一发现得到了中等质量证据的支持。这种预防效果的缺失在术后3个月和12个月得到证实。与本结果相反，最近的文献综述得出结论，PVB可以限制BCS 6个月后CPSP的发生率。该分析结果也与Cochrane meta分析的结果相比较，后者报道了各种区域麻醉技术，包括PVB、神经阻滞和局部浸润，可预防BCS术后慢性疼痛。在这两项Meta分析中，纳入的研究的特点是样本量小，很少有阳性研究表明PVB对CPSP有保护作用。最近和最大的RCT（主要不是为CPSP结果设计的）报告，PVB在BCS后12个月预防CPSP中没有保护作用。结合该Meta分析中所有可用的研究，包括Sessler等人的试验，本分析发现PVB对乳腺手术后3、6或12个月CPSP没有临床影响。该研究的样本明显大于该领域最近的Meta分析，患者增加493%（2161例vs 439例）。Hussain等人报道的关于6个月PVB疗效的差异似乎主要与Sessler等人研究结果的补充有关。Hussain等人进行的基于T rial序贯分析（TSA方法）的样本量分析表明，6个月时的治疗效果，结果不够有力。

根据他们的计算，研究中6个月时间点的可用数据量可能足以可靠地确认RR没有降低≥30%，但不排除CPSP风险降低较小的可能性。因此，本结果与现有最大的RCT结果一致，表明BCS 6个月后没有检测到影响。这项Meta分析的结果表明，BCS 6个月后PVB组的CPSNP发生率可能降低52%，证据质量较低。治疗估计所需的数字表明，12(7-56)名患者需要接受PVB治疗，以预防1名患者的CPSNP(表3)。这些结果与已发表的研究结果一致，即肋间阻滞或胸椎硬膜外阻滞延长传入中断可降低CPSNP的风险。

CPSNP涉及特定的机制，如神经创伤（肋间臂神经痛，支配乳房和腋窝的神经损伤），导致自发产生异位冲动和过度兴奋性，影响受伤甚至未受伤的邻近感觉传入神经。区域麻醉的镇痛作用，如PVB，可能会降低CPSNP的致敏性，因此可以解释CPSNP的特异性预防作用。这种预防作用可能是潜在的利益，因为在乳房手术后CPSNP的患病率很高，使患者暴露于特定的疾病负担。不幸的是，大多数评估乳腺手术后CPSP发生率的研究没有监测神经病变特征以及使用不同的评估工具。在回顾中，12个研究中只有5个提供了这一信息，并且用于评估的工具各不相同。该结果表明，需要进一步的前瞻性研究，并应通过有效的方法，使用包括临床检查在内的标准化评分系统，具体评估神经性疼痛这些研究将提供更多关于PVB在预防CPSNP发展方面的潜在好处的信息。

人群异质性:PVB和手术  

患者接受了不同类型的手术，不可能进行这个因素的亚组分析。这两种类型的手术和附加的外科创伤，如腋窝淋巴结清扫，可以改变CPSP的频率。这种手术异质性明显降低了我们结果的有效性。辅助治疗（如化疗和放疗）在本研究中75%的患者中，该因素似乎对人群的异质性没有显著影响。RA被认为是手术后最有效的镇痛技术之一，无论局部麻醉在哪个部位进行。PVB已被证明对乳房手术后的急性疼痛有效，相当于硬膜外镇痛。急性疼痛的严重程度和CPSP的发展之间的联系已经被建议为积极治疗急性疼痛提供支持，以防止CPSP。一个关键的问题是确认神经阻滞对预防CPSP的疗效。12项研究中只有2项证实了手术前后神经阻滞的准确性。PVB技术的异质性已经被证明在预防CPSP中导致不同水平的疗效。事实上，12个研究中只有7个采用了最佳方法（即连续PVB或多节段注射）。这种技术上的异质性和缺乏对神经阻滞的确认可能导致对CPSP缺乏真正的预防作用。此外，这种有创技术会导致许多不良事件（AEs）。在被纳入的研究中，有40%完全没有报告此类事件。在七个报道AEs的研究中，引用的事件都是轻微的（胸膜穿刺、技术失败、霍纳综合征、低血压和心动过缓）。基于超声针定位的技术改进可能会进一步降低AEs的频率。总之，关于最佳PVB是否同时用于控制急性疼痛和预防慢性疼痛仍存在疑问，但在这些研究中描述的通常做法足以检验PVB临床获益的假设。这项技术似乎不能改善乳房手术后的CPSP结局。

Meta分析的优势和局限性  

该Meta分析有几个优势。全面搜索包括所有的电子数据库，没有语言限制。与Hussain等人最近的meta分析相比，评估包含了更多的随机对照试验，6个月时间点的样本数量也增加了493%。它为阴性结果提供了可靠的效度，CPSP在6个月时RR降低30%。囊括了在术后3个月和12个月分析PVB的影响，描绘了术后影响的总体情况。最后，通过亚群分析提出PVB对CPSNP发展的具体影响。

同时也有几个弱点。首先，手术类型和PVB干预的差异性可能导致了显著的异质性。数据的异质性由I²评分来表示，这在GRADE方法中被考虑到证据水平。GRADE综合了I²分数、样本大小的最佳信息和偏倚。因此，证据的确定性被认为从低到中等不等。其次，分析单次注射与多水平注射、单次注射与连续注射是很重要的。由于研究中使用的技术的异质性，不可能进行亚组分析。例如，主要终点在6个月，在7个可用的研究中，6个使用单次注射技术，只有一个使用连续注射技术，排除了这两个不平衡的亚组之间的分析。最后，许多其他因素，如术前慢性疼痛和心理或遗传条件导致乳腺手术后CPSP的易感，在这篇综述中没有进行分析。

综上所述，尽管纳入的研究存在局限性，但PVB对BCS术后CPSP的预防效果不明显；但PVB可通过影响急性疼痛向慢性疼痛的转变而抑制CPSNP。

“论肿道麻”述评

椎旁神经阻滞术是将局麻药注入椎旁间隙进而产生同侧节段性躯体和交感神经阻滞的技术,相比硬膜外神经阻滞它的并发症更少。术后慢性疼痛给手术患者带来严重的身心负担，有研究发现乳腺癌术后慢性疼痛发生率可高达50%，术后慢性疼痛的影响因素很多，涉及术前、术中、术后多个方面，受手术因素、患者因素、生理状态、心理状态等多种因素影响。其中，术后急性疼痛是导致术后疼痛慢性化的罪魁祸首。目前能显著改善术后慢性疼痛的方法并不多。该研究以Meta分析的形式对椎旁神经阻滞是否影响乳腺癌手术术后慢性疼痛发生进行了研究，尽管最终结论是并没有影响乳腺癌手术术后慢性疼痛发生率，但正如文章中所说，仍需更有说服力的前瞻性随机对照研究来进一步印证这一结论。包括更大样本量，病例选择、手术方式、镇痛方式的同质性等。另外我们认为，同样作为区域阻滞技术的硬膜外神经阻滞是否对改善术后慢性疼痛有作用，它和椎旁神经阻滞的比较也是值得进一步研究的方向。

编译：汤永红，述评：孙鹏飞

审核：张军，缪长虹 

参考文献：   Paravertebral block for the prevention of chronic postsurgical pain after breast cancer surgery   .       Hakim Harkouk, Dominique Fletcher,       Valeria Martinez.et al. Reg Anesth Pain Med ,2021;0:1-7. doi:10.1136/rapm-2020-102040.  

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