辉瑞新冠口服药Paxlovid 2/3期临床数据正式公布

2022年4月14日，辉瑞新冠口服药Paxlovid的2/3期临床数据在新英格兰医学期刊上发表。本研究发现，Paxlovid治疗有症状的Covid-19最终进展为重度Covid-19的风险比安慰剂的风险低89%，并且没有明显的安全性问题。

目前，美国食品和药物管理局（FDA）已授予Paxlovid（nirmatrelvir[PF-07321332]片剂和利托那韦片剂）紧急使用授权（EUA）：用于治疗直接SARS-CoV-2病毒检测呈阳性、体重至少40公斤（88磅）、有高风险发展为严重COVID-19（包括住院或死亡）的轻度至中度COVID-19成人和儿科（≥12岁，体重≥40公斤[88磅]）患者。

研究背景

Paxlovid是一种复方制剂，由300mg（2片150mg）nirmatrelvir和一片100mg利托那韦组成。Nirmatrelvir(PF-07321332)是一种靶向SARS-CoV-2 Mpro的口服抗病毒药物。一项在健康受试者中进行的首次人体研究（ClinicalTrials.govgov number,NCT04756531）显示，在最高剂量和暴露量（500 mg nirmatrelvir加100 mg利托那韦，每日两次，持续10天）下，安全性特征在临床上可接受。

EPIC-HR试验评估了nirmatrelvir联合利托那韦治疗有进展为重度疾病高风险的轻中度Covid-19非住院成人患者的安全性和疗效。

试验设计

该2/3期临床共有2102例患者参与并完成研究，按1:1随机分组，接受Paxlovid或安慰剂治疗，每12小时一次，持续5天（共10次给药）。

本试验的主要目的是通过比较至第28天两组中Covid-19相关住院或全因死亡的患者百分比，评估Paxlovid与安慰剂相比的疗效。关键次要终点是在Covid-19体征和症状发作后5天内开始治疗的患者中进行比较。

两组的患者特征相似，中位年龄为46岁；1148例患者(51.1%)为男性，白人和亚洲人分别为1607例(71.5%)和315例(14.0%)。

试验结果

疗效：第28天时，接受Paxlovid治疗的患者中发生Covid-19相关住院或死亡的患者显著减少（389例患者中的3例[0.77%]；0例死亡），高于安慰剂受者（27/385例[7.01%]；7例死亡），P < 0.001。相对风险降低89.1%。

病毒载量：在1574例患者中评价了基线和第5天收集的SARS-CoV-2病毒载量数据。当在症状发作后3天内开始治疗时，Paxlovid治疗第5天的病毒载量降低，相对于安慰剂病毒载量下降10倍。对第1天和第5天731个匹配样本（具有可用测序数据）的初步分析表明，Mpro突变和治疗失败之间无显著相关性。

安全性：在Paxlovid接受者(22.6%)和安慰剂接受者(23.9%)中，治疗期间或治疗后出现的不良事件发生率相似。在接受Paxlovid治疗的患者中，最常报告的此类事件为味觉障碍（5.6%，安慰剂组为0.3%），腹泻(3.1%vs. 1.6%)、纤维蛋白D-二聚体升高(1.9%vs. 2.8%)、丙氨酸氨基转移酶升高(1.5%vs. 2.4%)、头痛(1.4%vs. 1.3%)、肌酐肾清除率降低(1.4%vs. 1.6%)、恶心(1.4%vs. 1.7%)和呕吐(1.1%vs. 0.8%)；这些不良事件均为非严重事件，大部分为1级或2级，且已消退。

接受Paxlovid治疗的患者报告3级或4级不良事件少于安慰剂接受者(4.1%vs. 8.3%)，严重不良事件较少(1.6%vs. 6.6%)。

讨论

这项在未接种疫苗者中进行的2-3期试验的结果证明了nirmatrelvir(300 mg)与利托那韦(100 mg)口服给药每12小时一次，持续5天的疗效。在分析中发现该方案在进展为重度疾病高风险的非住院成人中，Covid-19相关住院或第28天因任何原因死亡的相对风险降低89.1%。在症状发作后3天内和5天内开始治疗的患者中观察到相对风险分别降低88.9%和87.8%，Paxlovid组中发生0例死亡，安慰剂组中发生13例死亡。该疗效得到了主要终点亚组分析的支持；无论年龄、性别、人种、BMI、基线血清学状态、病毒载量如何，接受Paxlovid治疗的患者或者无Covid-19相关住院或全因死亡，或者风险显著低于安慰剂组，共存疾病或基线时共存疾病的数量。与安慰剂相比，Paxlovid治疗也与第5天SARS-CoV-2病毒载量额外降低10倍相关。

参考文献：

Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, Abreu P, Bao W, Wisemandle W, Baniecki M, Hendrick VM, Damle B, Simón-Campos A, Pypstra R, Rusnak JM; EPIC-HR Investigators. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022 Apr 14;386(15):1397-1408. doi: 10.1056/NEJMoa2118542. Epub 2022 Feb 16. PMID: 35172054; PMCID: PMC8908851.