最新研究|新冠病毒中和抗体JMB2002对Omicron BA.1、BA.2变异株均有效

2022
04/22

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赛柏蓝
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BA.2比BA.1变异株传播速度更快,造成的确诊病例已在2022年2月底超过BA.1病例。

济民可信与中科院开展的最新研究显示,具有新型作用机制的中和抗体JMB2002,可结合 BA .2变异株刺突蛋白,并抑制 BA .2变异株病毒复制,且保持与抑制 BA .1变异株相当的活性。

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统计数据显示,上海近期每天的新冠阳性感染者超过2万例,累计阳性感染者已超过30万例,疫情防控压力远超2020年初新冠暴发初期的武汉疫情。上海作为中国最重要的城市之一,因为Omicron BA.2变异株的传播,给人民生活和工作造成了巨大影响,同时也给经济造成了损失。

值得关注的是,BA.2比BA.1变异株传播速度更快,造成的确诊病例已在2022年2月底超过BA.1病例(图1A)。为尽快揭示Omicron BA.2变异株传染性增强的原因,寻找预防及治疗的更有效手段,中国科学院上海药物研究所徐华强/尹万超团队联合济民可信研究团队聚焦Omicron变异株刺突蛋白,开展了系统的功能测定和机制研究。研究发现,Omicron BA.2比BA.1结合受体ACE2的能力增强2倍左右;新冠中和抗体JMB2002对Omicron BA.2、BA.1变异株均有中和能力。目前,该研究论文已在线刊登于预印本bioRxiv网站。

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 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.04.12.488075v2 

 01  研究揭示Omicron BA.2传染性增强原因,为全员接种第3针新冠疫苗提供理论依据

结合力检测显示BA.2相比BA.1变异株刺突蛋白,结合受体ACE2的能力增强2倍左右;同时热力学实验显示BA.2相比BA.1变异株刺突蛋白,拥有更稳定的受体结合功能域(RBD),以及更为灵活的变异株刺突蛋白三聚体;从解析的BA.2刺突蛋白结合其受体ACE2的结构中,同样看到刺突蛋白三聚体内相邻RBD特异的相互作用,形成类似BA.1变异株刺突蛋白结构中的RBD二聚体(图1B-1C);另外,从解析的BA.2刺突蛋白结合其受体ACE2的结构,可以看到BA.2相比BA.1变异株刺突蛋白,更倾向于处于RBD打开的可以结合受体ACE2的构象,这些信息都解释了Omicron变异株BA.2比BA.1传染性增强的问题。

综合BA.2和BA.1变异株刺突蛋白分别结合受体人源ACE2的结构,我们发现刺突蛋白上只有少数(不到10%)的突变位于蛋白内部,其它突变都位于刺突蛋白表面(图1B),包括多类中和抗体结合的抗原表位,这从结构上解释了Omicron变异株BA.2和BA.1都可以抵抗大部分中和抗体的分子机制。从突变数量看,BA.2与BA.1变异株刺突蛋白分别拥有31和37处点突变,而BA.2与BA.1变异株刺突蛋白相比,也有22处点突变差异。从刺突蛋白1273个氨基酸序列的整体看,Omicron变异株的突变率都在3%以内,刺突蛋白表面的大部分仍与原始株接近,因此以原始株为基础研发的初代疫苗和部分中和抗体,仍可以在一定程度上保护Omicron感染者,这也从结构上了解释了初代疫苗引起的抗Omicron变异株的免疫保护机制,同时也为提倡尽快尽早进行第三针新冠疫苗全员接种提供了理论依据。

 02 济民可信中和抗体JMB2002具有广谱抗新冠病毒的巨大潜力 

本项研究还显示,济民可信邓俗俊团队开发的新型作用机制的中和抗体JMB2002,可以高亲和力结合BA.2变异株刺突蛋白,并抑制BA.2变异株病毒进入细胞复制,且抑制活性与BA.1变异毒株相当。研究团队进一步攻克了BA.2变异株刺突蛋白与特异性治疗抗体JMB2002的结构(图1D)。通过结构比较,可以看到,JMB2002结合BA.2与BA.1变异株刺突蛋白相同的抗原表位,也是通过阻碍刺突蛋白结合其受体ACE2实现对BA.2变异株的抑制(图1E)。这些数据进一步佐证了JMB2002抗体具有广谱抗新冠病毒的巨大潜力。

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图1  A,2022年以来三种突变株新冠病毒感染占比变化图;B,Omicron BA.2 相对原始型的突变位点展示;C,Omicron BA.2突变株刺突蛋白三聚体结合受体3个ACE2的结构侧面展示;D,Omicron BA.2突变株刺突蛋白三聚体结合抗体JMB2002的结构顶面展示;E,抗体JMB2002阻碍人ACE2蛋白结合突刺蛋白图示。

 03 该联合团队曾在《Science》发表Omicron BA.1变异株研究论文  

2021年11月以来,Omicron变异株迅速取代以Delta为主的多种“令人担心的变异株(VOC)”,成为主要流行变异株,给全球的疫情防控带来巨大挑战。统计数据显示,全球确诊人数和死亡病例仍在持续攀升,累计确诊已突破5亿病例,目前每天新增病例仍然超过100万例,且几乎均由Omicron变异株感染。 中科院与济民可信的联合研究团队在前期紧急攻关中,迅速解析BA.1变异株刺突蛋白以及结合人源受体ACE2的高分辨率冷冻电镜结构,结合功能实验从原子水平解释了BA.1变异株传染性增强,以及免疫逃逸分子机制;攻克了BA.1变异株刺突蛋白与特异性治疗抗体JMB2002的结构,阐述了抗体JMB2002具有广谱抗新冠病毒的分子机制。相关工作于2022年2月8日,以“Structures of the Omicron Spike trimer with ACE2 and an anti-Omicron antibody”为题在线发表于《Science》杂志。

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关键词:
变异,BA,Omicron,蛋白,结合

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