结核性胸膜炎患者在治疗中发生胸膜肿块样改变

Paradoxical development of pleural-based masses in patients with pleural tuberculosis during treatment: a clinical observational study in China

Dong Z，Zhang W，Sun W，Zhang S，Yang C， Wu C， Fan L.

BMC Pulm Med，2022，22(1)：126.

doi: 10.1186/s12890-022-01910-6.

PMID: 35379218 

近日，《BMC肺部医学》（     BMC Pulmonary Medicine）杂志发表了同济大学附属上海市肺科医院的一项关于结核性胸膜炎患者在抗结核治疗并发胸膜肿块样改变的临床研究（Paradoxical development of pleural-based masses in patients with pleural tuberculosis during treatment: a clinical observational study in China. BMC Pulm Med, 2022, 22(1): 126. doi: 10.1186/s12890-022-01910-6）。该研究纳入了122例诊断为结核性胸膜炎的患者，这些患者中有34.4%在抗结核治疗中胸部CT扫描观察发生了胸膜肿块样的病变（酷似胸膜肿块），部分患者通过外科手术及术后病理观察，胸部CT所观察的胸膜肿块样改变仅58.3%的病灶部位出现在胸膜，其余患者的实际病灶位于邻近胸膜的肺实质中，且存在3种病理改变类型。上海市肺科医院结核科副主任范琳教授为本文的通讯作者，病理科副主任医师董正伟及病理科武春燕主任分别为本文的第一作者及共同通讯作者。

背  景

根据WHO报告，2020年全球新发结核病例数预估接近1000万。除淋巴结结核外，结核性胸膜炎是临床上第二常见的肺外结核。近些年，临床上发现结核性胸膜炎患者经过胸腔积液的引流，在抗结核治疗的过程中部分患者影像学发现原胸腔积液引流彻底的部位发生肿块样改变。根据文献报道，其实早在1949年就有学者注意到了类似临床现象。在我国，结核性胸膜炎在治疗中发生胸膜肿块样病变的患者已越来越普遍，对于这部分患者目前尚无规范化的治疗方案。发生该临床现象的原因？病理改变？发生部位？等等，针对以上问题均缺乏相关的研究报道。为了回答以上问题，本文设计了一项观察性临床研究，对纳入的患者进行了临床治疗的随访，并行病理学、细菌学、免疫细胞因子、影像学等的观察及分析。  

图1  纳入患者的流程图

本项研究前瞻性纳入2017年1月1日至2018年6月30日期间在上海市肺科医院住院、诊断为核性胸膜炎的患者（整个研究的流程如图1所示）。这些患者必须符合如下所有标准方可纳入：新诊断的结核性胸膜炎且无既往的抗结核治疗史；可通过穿刺引流到胸腔积液；在胸腔积液充分引流后影像学未显示胸膜肿块样改变（胸部CT以及超声）；HIV阴性。

患者的排除标准如下：有肿块病史；免疫抑制状态；合并其他肺部疾病；患者有结核性脓胸的表现，如白色干酪样或化脓性胸腔积液；医从性差；无法耐受化疗导致治疗不连续；既往有抗结核治疗史；治疗前药敏结果显示对一线抗结核药物耐药。

最终纳入符合入选标准的患者122例，记录患者的临床信息、胸腔积液的生化检测结果、细胞因子、超声或胸部CT检查资料、手术所见、病理表现及随访预后资料。

研究结果

一、临床信息分析

122例患者中位年龄34（22～59）岁，其中66.4%为男性，76例患者（62.3%）合并肺结核，54例（44.3%）有胸膜增厚，胸膜增厚的平均厚度为3.1（2.0～4.3）cm。在治疗过程中有42例患者（34.4%）发现了胸膜肿块样改变。所有的患者均经过积极的胸腔穿刺引流，其中有34例患者的胸腔积液穿刺抽液困难，这部分患者发生胸膜肿块样改变的比率更高，见表1。胸膜肿块样病变的数量及信息详见表2。

二、生化指标和细胞因子分析

结核性胸膜炎合并胸膜肿块样病变患者胸腔积液中的LDH及ADA高于未发生胸膜肿块样病变的患者（具有统计学差异），而葡萄糖则低于未发生胸膜肿块样病变患者（在P值校正前有统计学意义，而校正后无统计学意义）。胸腔积液的蛋白含量在这两组间没有差异。细胞因子中，TGF-β、PAI-1 和PAI-1/t-PA虽然发生胸膜肿块样病变组高于未发生胸膜肿块样病变组，但是两组比较差异无统计学意义。t-PA水平在胸膜肿块样病变组低于未发生胸膜肿块样病变组，差异无统计学意义（图2）。

图2 结核性胸膜炎发生胸膜肿块改变的患者与未发生患者的生化指标及细胞因子水平对比。

三、手术所见

在42例发生了胸膜肿块样病变的结核性胸膜炎患者中有12例（28.6%）接受了手术治疗，手术中发现有41.7%的胸膜肿块样病变位于邻近胸膜的肺实质内，另外58.3%病例的病灶位于胸膜上。在这些病例中，有2例（16.7%）手术中发现为包裹性脓胸，10例（83.3%）则表现为结核肿块样病变。 

四、病理观察 

42例结核性胸膜炎合并胸膜肿块样病变12例手术切除标本及30例活检获取的病理标本经观察后分成三种病理类型（病理改变见图3）：（1）肉芽肿性炎型：这些病灶主要包含炎症细胞、类上皮细胞及朗格汉斯巨细胞，合并或不合并坏死。大多数病例（34例）表现为此类型。（2）纤维增生型：此类病变中病理上主要表现为纤维母细胞及纤维组织的增生，病灶中未见肉芽肿性炎的改变。此类病变的病例有3例。（3）坏死型：病灶中有大量的干酪样坏死伴或不伴有炎症细胞的浸润，无纤维组织增生和肉芽肿性炎症，坏死是最主要的形态学改变。有2例病例表现为此类型。 抗酸染色在22例（52.4%）病例中显示为阳性。免疫组织化学显示结核性胸膜炎合并胸膜肿块样病变患者病灶中PAI-1表达强于未发生胸膜肿块样病变患者，而t-PA则低于未发生胸膜肿块样病变患者，两组比较差异均有统计学意义。 

图3  

结核性胸膜炎合并胸膜肿块样病变的病理类型。A 肉芽肿性炎型 HE染色，100倍放大  B 纤维组织增生型  HE染色，40倍放大  C  纤维组织增生型中的胶原纤维显示为蓝色  Masson染色，40倍放大  D 坏死型  HE染色，400倍放大

五、结核耐药基因检测

对结核性胸膜炎合并胸膜肿块样病变的病灶提取DNA后检测     rpoB、 katG 、     inhA 、 embB 和     rpsL这5个耐药基因。其中有24例（57.1%）病变检测到了结核分枝杆菌DNA。只有9.5%的病例检测到了耐药基因的突变，包含1例有异烟肼、利福平和链霉素耐药，1例利福平耐药，另有2例异烟肼耐药。 六、治疗和预后 我们随访了所有的入组患者。未发生胸膜肿块样病变的结核性胸膜炎患者在完成了整个化疗疗程后均治愈。在42例结核性胸膜炎合并胸膜肿块样病变的患者中，12例经过手术治疗后随访一年均未复发。在未进行手术治疗的结核性胸膜炎合并胸膜肿块样病变患者中22例（73.3%）病灶在一年之后结束后没有变化，4例（13.3%）病灶有部分吸收，另有4例（13.3%）完全吸收，所有病例中均未见病灶增大。无论病灶吸收与否，所有病例均行原方案进行抗结核治疗。见图4。 

图4  

结核性胸膜炎患者发生胸膜肿块样的矛盾改变（A-D）：A见右侧胸腔积液；B见右侧胸腔积液充分引流，但可见轻度胸膜增厚；C 为抗结核治疗4个月后局部见胸膜肿块；D为手术切除术后胸膜病灶消除，随访1年后无复发。

研究意义及展望

结核性胸膜炎患者在治疗中出现胸膜肿块，就是国内临床上常见的“胸膜结核瘤”，只是该名称尚未被国际学术界广泛认可，因此，该项研究以“Pleural-based Masses”作为相对准确的名词，且其发生在结核性胸膜炎患者的治疗变化中是朝着“恶化”或者“相反”方向呈现的，因此称之为“矛盾变化”，见图4本研究首次对于结核性胸膜炎合并胸膜肿块样病变的患者进行了临床、胸腔积液的生化及细胞因子指标、病理、耐药基因及预后进行了较为全面的观察研究。我们发现大约三分之一的结核性胸膜炎患者会发生胸膜肿块样病变，而此类病变并不全是发生在胸膜，有部分为邻近胸膜的肺内病灶，此列病灶的病理类型有三种，近一半的患者显示抗酸染色阳性。结核分枝杆菌的耐药并不是胸膜肿块样病变发生的原因。手术切除效果较好，无患者复发。 由于本研究是一个单中心的研究，病例数量有限，因此进一步的纳入更多病例的多中心前瞻性研究将在未来开展来验证这方面的研究结果。

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编辑：王   然

审校：郭   萌

发布日期：2022-04-20  

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