脓毒症期间与脓毒症后心血管并发症之间的关联

脓毒症是由感染引起的危及生命的器官功能障碍，在美国每年导致 170 万人住院。随着脓毒症住院死亡率的下降，面临脓毒症康复并发症的患者数量有所增加。特别是，脓毒症存活的患者发生不良心血管事件的风险增加，包括急性心肌梗塞、缺血性中风、心力衰竭、心律失常和心源性猝死。尽管多项研究已确定脓毒症后心血管风险较高，但与随后的心血管并发症相关的脓毒症的具体特征尚不清楚。

心肌损伤时会释放肌钙蛋白 I，血清肌钙蛋白升高已显示出脓毒症死亡率的预后价值。然而，关于脓毒症期间肌钙蛋白水平与住院后心脏并发症风险之间的关联知之甚少。目前，对于脓毒症期间或脓毒症住院出院后肌钙蛋白升高没有指南推荐的诊断或治疗管理策略。鉴定脓毒症后心血管事件的风险标志物可能有助于研究心脏预防策略，以改善脓毒症幸存者的长期结果。在一项大型、多中心、基于社区的成人脓毒症住院队列中，我们假设脓毒症期间肌钙蛋白 I 升高与脓毒症后心血管事件的风险增加有关。

方法

这项研究得到了 KaiserPermanente Northern California (KPNC) 机构审查委员会的批准。由于研究的性质，获得了知情同意的豁免。

研究队列

我们对 2011 年 1 月 1 日至 2017 年 9 月 30 日期间在 21 家 KPNC 医院中因脓毒症住院后存活至出院的年龄 >40 岁的患者进行了一项回顾性队列研究。脓毒症的定义使用 Sepsis-3 国际共识定义：根据顺序器官衰竭评估 (SOFA) 评分 >21 定义的器官功能障碍，基于定时的抗生素和培养物的二元组建立“疑似感染”。入院时出现脓毒症的患者被纳入，定义为在入院 48 小时内进行培养和提供抗生素，并且在 72 小时内符合 SOFA 标准。主要分析包括在脓毒症入院期间测量血清肌钙蛋白 I 水平的患者。对于在研究期间多次住院的脓毒症患者，我们仅纳入了第一次住院的数据。为了获得足够脓毒症前后数据，我们纳入了在脓毒症住院前后一年内具有连续随访治疗患者，除非他们在脓毒症住院后幸存后的随访期间死亡。在因脓毒症住院 5 年前诊断为心血管疾病的患者被排除在外。在主要分析队列中，既往动脉粥样硬化的心血管诊断、心力衰竭或心房颤动使用国际疾病分类 (ICD) 代码与 1 次住院就诊诊断或至少 2 次门诊就诊诊断（以避免基于“排除”编码的假阳性诊断，或通过脓毒症住院 5 年内的程序代码（表 1）。通过评估脓毒症前任何住院或门诊索赔中的 ICD 代码以及采用额外的冠状动脉疾病或外周动脉疾病的 ICD 代码（表 2） 进行了额外的敏感性分析，排除了在指数脓毒症住院期间有任何新诊断为急性心肌梗死、缺血性卒中、冠状动脉血运重建、心力衰竭或心房颤动的患者。

暴露

主要暴露是在脓毒症住院的前 14 天或出院前（如果住院时间少于 14 天）测量的峰值血清肌钙蛋白 I 水平（图 1）。选择 14 天作为截止时间，因为这是急性脓毒症因素而非既往合并症与患者预后最相关的时间。为了改善结果的临床解释并允许肌钙蛋白和心血管结果之间存在非线性关联，我们先验地将肌钙蛋白 I 分类如下：正常 (<0.04 ng/mL)，组 1 (>0.04 至 <0.09 ng/ mL)、组2（>0.09 至 <0.42 ng/mL）和组 3（>0.42 ng/mL）。

结果

我们评估了脓毒症期间肌钙蛋白 I 水平与心血管事件和死亡作为竞争风险的复合结果之间的关联。复合结局包括：（1）动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）定义为急性心肌梗死、缺血性中风、或冠状动脉血运重建；(2)急性心力衰竭诊断；(3) 心房颤动诊断，出院后一年内发生脓毒症（表 3）。

协变量

我们调整了可能混淆肌钙蛋白 I 水平与脓毒症后心血管事件之间关联的变量。这些包括可能与心血管风险和脓毒症严重程度相关的脓毒症前因素，例如脓毒症入院时的年龄、体重指数、性别、种族/民族、查尔森合并症、抗高血压、脓毒症前使用抗血小板和他汀类药物以及吸烟史。此外，我们调整了可能混淆肌钙蛋白 I 水平与脓毒症后心血管结局之间关联的脓毒症内因素，包括脓毒症的来源、住院特征（例如入院时的季节）、疾病的急性严重程度（基于实验室和急性生理学评分，第 2 版；[LAPS2] 和 SOFA 评分）、全血细胞计数（例如白细胞计数、血小板、条带）、血清化学参数（例如碳酸氢盐）的极端实验室测量值（例如最低或最高值） ，肌酐，凝血和乳酸;重症监护或维持生命疗法的使用（例如机械通气、血液透析）、血管加压药类型、液体管理（总净摄入量和输出量；输注的血液制品），以及在心律流程图中指示心房颤动的比例。

缺失变量

表 1 显示了脓毒症患者和肌钙蛋白 I 测量的协变量缺失数据。最常见的缺失变量是实验室值总胆红素，29% 的患者缺失。为了解决缺失的数据，我们使用链式方程（R 版本 3.6.2 MICE 包）的多重插补来生成插补数据集，这依赖于数据随机丢失的灵活假设。为了优化多重插补程序，我们将变量集扩展到科学模型中包含的变量集之外，以包含单个变量的多个潜在转换。例如，对于脓毒症内部实验室值，我们包括了它们第一个、最高、最低和最小到最大的 delta 值。我们将插补数据集的数量从 5 到 20 不等，以确认插补程序的稳定性，在我们的最终方法中使用了 10 个插补数据集。为了评估我们的结果对缺失假设的稳健性，我们在缺失数据假设的极端情况下进行了两项敏感性分析：（1）仅使用没有缺失变量的患者（即完整的案例分析）和（2）使用来自所有案例的数据脓毒症并估算所有缺失的变量，包括缺失的肌钙蛋白 I。

统计分析

对于连续变量，使用具有四分位距 (IQR) 的中位数对所有变量进行总结，对于二分类变量和分类变量使用百分比计数。我们以死亡作为竞争风险进行了单变量和多变量调整后的特定原因 Cox 比例风险模型，以计算脓毒症期间与肌钙蛋白 I 水平相关的心血管结果的未调整和调整后的特定原因风险比。没有违反 Cox 比例风险假设。我们进行了定量敏感性分析（即“eValues”），以确定理论上未测量的混杂因素、肌钙蛋白 I 和出院后心血管事件之间的关联强度，这对于将效应估计值移至零是必要的。为了确定脓毒症前心血管疾病风险如何改变脓毒症期间肌钙蛋白 I 与脓毒症后心血管事件之间的关联，我们进行了按美国心脏协会/美国心脏病学会汇总队列方程 ASCVD 10 年预测分层的亚组分析风险类别（低 <7.4%；中等 7.5-19.9% 和高 >20%）并测试连续预测的 ASCVD 风险与肌钙蛋白 I 之间的相互作用。我们还使用自然对数转换的肌钙蛋白 I 作为连续变量进行了敏感性分析测试我们异常肌钙蛋白分类的稳健性。所有测试都是双向的，并使用P< 0.05 的显著性分析，R 版本 3.6.2 进行统计分析。

结果

患者特征

在符合脓毒症标准的 82,748 名患者中，14,046 名在脓毒症住院后 5 年内没有被诊断为 ASCVD、心力衰竭或心房颤动，并测量了肌钙蛋白 I 水平，因此被纳入主要分析（图 1）。在 7,643 例 (54.4%) 病例中，他们的 14 天肌钙蛋白最大值正常 (<0.04 ng/ml)。从入院到肌钙蛋白 I 水平达到峰值的时间中位数为 0 天（IQR 0-1 天）。患者的中位年龄为 75 岁（IQR 65-84 岁）；47% 是男性，62% 是白人。大多数感染起源于来自呼吸道 (40%) 或泌尿生殖道 (33%)。虽然这些患者之前都没有心血管疾病的诊断，但 71% 的患者在脓毒症指数住院之前接受了抗高血压药物治疗，41% 的他汀类药物治疗，2% 的阿司匹林治疗和 1.6% 的其他抗血小板治疗。表 1 显示了按肌钙蛋白 I 水平分层的患者特征。尽管肌钙蛋白 I 水平的基线特征和合并症总体上相似，但急性脓毒症严重程度指数（例如 LAPS2 评分、机械通气、SOFA 评分）肌钙蛋白 I 水平较高时增加。

结果

患者在脓毒症指数住院后观察一年，在此期间 2,012 (14.3%) 名患者出现复合心血管结局：479 (3.4%) 名发生 ASCVD 事件，1,425 (10.1%) 名发生心房颤动，345 (2.5%) 名发生) 心力衰竭。复合结果发生在 832 (10.9%) 名肌钙蛋白正常的患者中，而 370 (17.3%) 名肌钙蛋白异常 1 (>0.04 至 0.09 ng/mL) 的患者，376 (17.6%) 名肌钙蛋白异常 2 的患者（ >0.09 至 0.42 ng/mL) 和 434 (20.3%) 名肌钙蛋白异常患者 (>0.42 ng/mL)，p < 0.001，[表 4 中显示的个体结果率]。脓毒症住院后发生心血管事件的中位时间，ASCVD 事件为 15 天，心力衰竭事件为 12 天，心房颤动事件为 35 天。图 2 显示了脓毒症期间最大肌钙蛋白 I 值与脓毒症住院出院 1 年后心血管事件风险之间的关联。未调整和多变量调整模型均表明，肌钙蛋白 I 水平高于正常范围与脓毒症一年后心血管事件风险增加相关（表 2），调整后的危险比 [aHR] 肌钙蛋白 0.04-0.09：1.37（95% CI 1.20 -1.55,P < 0.001, eValue: 2.08), aHR肌钙蛋白 0.09-0.42: 1.44 (95% CI 1.27-1.63,P < 0.001, eValue 2.24), and aHR肌钙蛋白 > 0.42: 50% CI.77 0.001，eValue 2.94）。与正常范围内的肌钙蛋白 I 水平相比，肌钙蛋白升高与脓毒症住院后 1 年内每个单独心血管事件的风险增加相关，最明显的是 ASCVD 事件和心力衰竭（图 3）。尽管在未调整模型中较高的肌钙蛋白 I 水平与死亡率增加有关，但在调整潜在混杂因素后，肌钙蛋白 I 类别的全因死亡没有显著差异。在 ASCVD 风险类别中，肌钙蛋白 I 水平的增加与心血管事件的增加类似，但死亡率没有增加（表 5）。例如，ASCVD 风险低（< 7.4% 10 年风险）的患者的 aHR 肌钙蛋白 0.04-0.09：1.52（95% CI 1.12-2.07，p=0.01），aHR肌钙蛋白> 0.42：1.60（95% CI 1.291） ,P= 0.01)。具有高 ASCVD 风险（> 20% 10 年风险）的患者的 aHR 肌钙蛋白 0.04-0.09：1.41（95% CI 1.18-1.68，p<0.001），aHR 肌钙蛋白 > 0.42：1.88（95% CI 1.58-2.5） 0.001)，预测的 ASCVD 风险与肌钙蛋白 I 水平之间的相互作用与脓毒症后心血管事件风险的相互作用为P = 0.28。使用更广泛排除任何既往有心血管疾病史的患者（队列 n = 9,683）进行的敏感性分析产生了类似的结果，表明随着肌钙蛋白 I 水平的增加，心血管事件的风险增加（表 6）。排除脓毒症内心血管诊断的患者（队列 n = 6,847）显示肌钙蛋白 I 最高的脓毒症后心血管疾病风险增加（表 2，表 6）。使用对数转换肌钙蛋白 I 作为连续变量的敏感性分析（队列 n = 14,046）、完整病例分析（队列 n = 7,965）、使用推算的肌钙蛋白 I（表 7）分析所有脓毒症住院（队列 n = 39,590）显示与主要分析结果相似。

讨论

在超过 14,000 名因脓毒症住院的无已知心血管疾病患者的多中心队列中，脓毒症期间肌钙蛋白 I 升高的患者在随后的一年内发生后续心血管并发症（包括心肌梗塞、中风、心房颤动和心力衰竭）的风险更高脓毒症。在多项敏感性分析中，肌钙蛋白 I 水平升高与脓毒症后心血管事件之间的关联相似，但在排除脓毒症内心血管事件的患者时，这种影响适度减弱。此外，无论患者的脓毒症前预测的动脉粥样硬化心血管疾病风险如何，这种关联仍然存在。我们的研究结果将肌钙蛋白 I 的适度升高——有时俗称为“肌钙蛋白泄漏”——作为脓毒症住院后心血管并发症的风险标志，影响脓毒症恢复，并可能确定一组患者通过额外的心脏诊断和心脏保护药物策略进行标准化的脓毒症后随访护理。Frenchken 评估了两个荷兰ICU的 200 名脓毒症患者，发现脓毒症期间的肌钙蛋白水平与心血管药物的新处方有关，尽管这些新处方是否与心血管疾病事件有关尚不清楚。我们的研究结果阐明了脓毒症期间肌钙蛋白 I 峰值水平与脓毒症后一年个体心血管事件风险之间的关联。多种机制可以解释脓毒症期间肌钙蛋白升高与脓毒症后心血管并发症之间的联系。由于炎症或感染引起的直接心肌损伤、先前存在的冠状动脉疾病引起的氧供需不匹配、微血管功能障碍或肾损伤清除率降低，或者更罕见的是急性冠状动脉血栓，肌钙蛋白可能在脓毒症期间释放。脓毒症期间肌钙蛋白升高的任何这些潜在机制都可能导致 ASCVD 事件、心律失常和心力衰竭的长期风险增加。例如，慢性炎症与 ASCVD 风险有关，感染可能会导致心律失常或导致心力衰竭发展而出现心肌损伤。进一步研究应侧重于阐明主要的机制途径，以便最佳地针对进一步心血管筛查、心脏病学转诊和预防干预的候选人。与之前的研究不同，我们没有确定脓毒症期间肌钙蛋白升高与脓毒症后 1 年死亡率之间的关联调整分析。与先前研究存在这种差异的潜在原因包括我们研究中的高度粒度协变量数据，允许对混杂变量进行更大的调整。其他差异包括在我们的研究中较低的疾病敏锐度（即，我们研究中的患者具有广泛的脓毒症严重程度——而不仅仅是先前研究中的严重脓毒症和休克），以及我们对出院后的关注——而不是医院内死亡。该研究的优势包括具有广泛的医学合并症、脓毒症病因和疾病严重程度的大量、多样化和具有代表性的患者队列。如果没有来自综合医疗保健系统的精细电子健康记录数据，通常不可能对患者风险因素和诊断进行长期纵向多中心评估，范围从脓毒症前 5 年到脓毒症，再到脓毒症后 1 年。此外，我们使用方法来解释测量和未测量的混杂因素，以及死亡的竞争风险，并包括敏感性分析，以解释各种缺失的数据假设。

这项研究有几个局限性

首先，这是一项使用多重插补技术处理的缺失数据的回顾性分析；尽管缺失的数据可能会影响结果，但我们在一系列完整案例到插补数据分析中发现了类似的结果。其次，未测量的临床因素混杂，例如隐匿性冠状动脉疾病或未确诊的结构性心脏病，也可能影响风险估计；然而，未测量的混杂因素需要具有 2-3 的风险比（关联性强于测量的协变量）与结果和肌钙蛋白的关联，以将效应估计值移至零。此外，对任何既往心血管疾病采用越来越广泛的排除标准的敏感性分析显示，肌钙蛋白 I 水平与脓毒症后心血管事件之间存在相似的关联；与正常肌钙蛋白水平相比，仅在最高异常肌钙蛋白数目内，需排除脓毒症内心血管事件患者导致肌钙蛋白 I 水平与脓毒症后心血管事件之间存在统计学显著关联。最后，我们没有评估脓毒症住院 1 年后的心血管事件；关于该人群长期心血管风险的结论仍不清楚。

结论：

在超过 14,000 名既往无心血管疾病患者的队列中，脓毒症期间肌钙蛋白 I 水平适度升高与脓毒症住院后一年心血管事件风险增加有关。脓毒症期间升高的肌钙蛋白 I 可能与传统的心血管危险因素一起用于未来的前瞻性研究，以针对高危患者评估脓毒症后的心脏保护治疗。

---Am J Respir Crit Care Med. 2021 Sep 1;204(5):557-565. doi: 10.1164/rccm.202103-0613OC.

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