【醉仁心胸】围手术期中性粒细胞-淋巴细胞比值预测心脏手术后死亡率:系统回顾和荟萃分析

翻译：金琳；审校：郭克芳  

复旦大学附属中山医院

许多术前风险分层工具均可用于心脏手术，但其中很少包含基于血液学的生物标志物。近来新起的研究旨在评估包括中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio， NLR）在内的血液学指标的预后价值，以此来丰富现有的临床风险预测模型。NLR是一种炎性生物标志物。已有多项研究认为，NLR是心脏疾病的预后指标之一，并可作为心脏手术术后心房颤动的预测因子。

一些研究使用NLR预测心脏手术后的死亡率，但其预测价值仍不明确。因此，本文作者对围手术期NLR升高对预测心脏手术后死亡率的预测价值进行了系统回顾和荟萃分析。 

方法

研究设计和注册

此项系统综述和荟萃分析评估了研究层面的数据，并按照系统综述和Meta分析首选报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）进行报道。 

合格标准

本研究包含了围手术期NLR（术前或术后）预测心脏直视手术后死亡率的原始研究。这些研究包括CABG、开胸瓣膜手术或联合手术。排除标准包括：经导管手术、会议摘要、病例报告和病例系列、非人类研究和数据不完整的刊物。 

检索策略

作者检索了MEDLINE（Ovid）、Embase（Ovid）和Cochrane图书馆3个电子数据库中2020年11月之前的文献。检索词包括NLR和心脏手术（Online Supplement），对语言和出版日期没有限制。 

研究选择

两位综述作者独立地对搜索结果的标题和摘要进行筛选，选出潜在相关研究，并评估上述研究的全文是否符合入选标准，假如结论存在分歧，由第三位作者裁定。对所有纳入研究的参考文献列表进行检索与审查，以进一步获取潜在的相关研究。 

数据提取与管理

两位综述作者独立地将以下信息提取为标准化格式：研究设计、人口学资料、手术细节、合并症、NLR测量时间、NLR升高的定义、随访信息、用于长期生存分析的最大校正风险比（hazard ratio，HR）和用于短期生存分析的比值比（odds ratios，OR）。若研究将受试者分为两组以上时，作者仅收集比较最高分位数和累积最低分位数的数据，并控制 Meta 回归分析的分类差异。若研究没有直接报告HR或95%置信区间，而是给出了p值及每个时点的Kaplan Meier曲线和暴露于该时间点的风险数时，作者根据验证公式提取HR。 

文献质量的评价

两位综述作者独立使用预测模型偏倚风险评估工具（PROBAST）对纳入的研究质量进行评估，并与第三位作者讨论。PROBAST包含四个领域：研究对象、预测因子、结果和统计分析，可评价预测模型研究的偏倚风险。 

统计分析与数据整合

作者将每项研究的最大校正HR、OR及95%置信区间制成表格，并使用混合线性模型反向方差法，对长期死亡率、短期死亡率进行分析，并将 NLR 作为连续变量的研究亚组进行了单独分析，得出 NLR 每增加一个单位的HR值。

作者采用I2统计量评估纳入研究的异质性。当I2值<50%时，提示研究之间同质性较强，可采用固定效应模型对研究结果进行合并；当I2值>50%时，提示研究之间异质性较强，应采用随机效应模型对研究结果进行合并。

将数个预定义的修饰协变量输入混合线性模型中来探索研究异质性的可能原因。预定义的修饰因子包括样本量、年龄、性别、高血压、糖尿病、急性心肌梗死史、充血性心力衰竭、慢性肾病、平均胆固醇水平、射血分数、EuroSCORE评分、体外循环时间、高偏倚风险、NLR阈值、阈值选择方法、手术病例组合、平均随访时间、分位数、研究设计（前瞻性与回顾性）、研究中心数、报告的住院和30天死亡率、多变量分析中调整的变量数量，以及显著影响研究结果的调整变量的数量。Meta 回归分析揭示了协变量如何改变效应大小（回归系数），衡量协变量和效应大小之间线性关系的统计显著性，并估计残差，而未考虑异质性。 

结果

搜索结果

文献检索获得1683篇文献，另有309篇文献来自参考文献列表。在删除重复数据后，文献总数减少为1594篇。标题和摘要进行筛选后确定了57篇可能相关文献，进行全文评审，确定12篇文献符合文献入选标准，其中11篇文献纳入定量分析（图1）。 

纳入研究的一般情况

本研究纳入 12 篇文献，共包含13262 名接受心脏手术的受试者。12 篇文献均评估了术前 NLR，其中两篇文献评估了术后 NLR。研究设计、受试者人口学统计资料、手术细节和病例组合、NLR 测量和阈值选择、随访时间和研究结果情况见表1。 

描述性分析和荟萃分析

术前 NLR

远期死亡率  作者从包含9528名受试者的8篇文献中发现，术前 NLR 升高与心脏手术后远期死亡率增加间存在中等且具有统计学意义的关联（HR 1.56；95% CI 1.18-2.06）（图 2）。各研究间存在高度异质性（I2统计量为94.39%）。作者使用多变量多元回归模型探索异质性的来源，发现受试者平均年龄、高偏倚风险、高血压患病率和研究中心数量占异质性的比例高达94.13%，但对合并HR并没有显著的影响。样本量、性别、糖尿病、NLR阈值、阈值选择方法、手术病例组合、平均随访时间、分位数、研究设计（前瞻性与回顾性）和研究中心数既不是合并HR的显着影响因素，也不是研究异质性的原因。

远期死亡率分析：NLR每增加一个单位的HR值 

包含3856名受试者的4篇文献报告了NLR每增加一个单位的HR值，合并HR为1.09（95% CI 1.04-1.14），异质性检验显示研究之间没有显著异质性（I2为38.7%）（图 3）。作者计算了NLR在2-7之间的HR，并对每个值进行了逐步荟萃分析，绘制HR随不同NLR变化而变化的曲线图（图 4）。

短期死亡率  包含5482名受试者的7篇文献报告了短期（30天）死亡率。其中6项共包含5337名受试者的研究被纳入荟萃分析。作者发现术前NLR升高与短期死亡率具有相关关系（OR 3.18；95% CI 1.90-5.30）（图 5）。研究之间没有显著异质性（I2为23.5%）。

1篇包含145名受试者的文献认为，30天内死亡患者的NLR中位数显着升高，为3.8，而30天存活患者的NLR仅为2.0（p = 0.002）。心脏手术后院内死亡率与之类似，死亡患者与未死亡患者NLR 中位数分别为3.6和2.1（p = 0.001）。 

术后 NLR

包含590名受试者的1篇文献测量了术后即刻NLR，定义的NLR升高阈值为10。它认为NLR升高和一年死亡率之间具有强且有统计学意义的相关性，但准确性较低（HR 8.58；95% CI，2.55-28.85）。

另1篇包含145名受试者的文献报告了术后第2天NLR的中位数，发现与30天存活患者相比，30天内死亡患者的中位NLR较高，但差异没有统计学意义（NLR中位数分别为13.7 和9.6，p = 0.074）。该研究还发现，住院死亡的患者NLR中位数明显升高（NLR中位数分别为14.0和9.3，p = 0.018）。 

讨论

这项系统回顾和荟萃分析涵盖了13000 多名患者的数据，发现术前 NLR 升高是预测心脏开放手术后早期和长期死亡率的有效工具。纳入分析的文献总体方法学质量参差不齐，大部分文献在多变量分析中针对几个混杂因素进行了校正。作者发现，个别文献在调整了变量数量后，显著影响研究结果，也影响了NLR在预测心脏手术后长期死亡率方面的价值。尽管它们可能是导致研究异质性的因素，但荟萃回归发现，患者年龄、高血压病史、糖尿病、血脂异常、特定外科手术和NLR阈值等因素并不会改变对预后的估计。

纳入的文献中只有一项研究评估了术后NLR，并报道了其与长期死亡率的强相关性（HR 8.58；95% CI，2.55-28.85）。4篇文献报道了NLR 每增加1单位的HR变化情况，作者发现，NLR每增加1单位，术后长期死亡率增加9%，并用附图直观地展示了HR如何随NLR变化的。附图中NLR和HR之间存在线性关系，而二者真正的关系可能并非线性的，需要进一步研究来确定每个NLR值的死亡风险增量。

这项荟萃分析是围手术期NLR预后价值现有证据的最新和最高质量的综合。 作者在文献搜索过程中发现了另一篇系统综述，该综述完成于2015年，涉及心脏和血管手术的围手术期NLR，其中仅包含2篇关于心脏手术的文献。多项研究表明，NLR 升高可预测心脏手术后心房颤动的发生。最近一项包含14篇文献、10245名受试者的荟萃分析发现，接受经皮冠状动脉血运重建的 ST 段抬高心肌梗死患者，若NLR增加，全因死亡风险增加约3倍。

作者表明，术前NLR升高可独立预测心脏直视手术患者的术后死亡率，是改善风险分层评估的一种方法。临床医生可以考虑结合术前NLR升高以及其他已知的危险因素，以识别术后死亡风险较高的患者，以及那些可能从术前进一步检查或优化医疗方案中受益的患者，和那些术后可能需要更密切监测和干预的患者。

点评

中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR) 是基于患者的血液学检查而来的指标，中性粒细胞计数升高表示存在非特异性炎症反应、氧化应激增加、中性粒细胞胞外捕获和内皮功能障碍；淋巴细胞计数降低表示一般健康状况较差、生理压力增加，预示患者对心脏手术的免疫反应失调。中性粒细胞计数和淋巴细胞计数之间是复杂的非线性关系，NLR整合了中性粒细胞增多症和淋巴细胞减少症，与单个成分相比，提高了预后价值。作为一项炎症指标，术前NLR主要反映患者基础状况，术后NLR整合了患者因素、手术因素和麻醉因素等整体因素所导致的围手术期炎症，并与多器官功能障碍和术后死亡率的风险增加有关。

除 NLR 外，其他血液学指标对预后也有独立影响。平均血小板体积是血小板活化和凝血的标志物，一些研究认为平均血小板体积（MPV）升高是 CABG 后不良事件的独立预测因子。血小板与淋巴细胞比（PLR）是血小板活化和炎症反应的生物标志物，与 CABG 后发病率和死亡率有关。本文纳入的1篇文献报道了中性粒细胞与血小板和淋巴细胞乘积的比值 (N/PL)，认为与单独的 NLR 相比，加入血小板计数可提高预测价值。

未来的研究方向可聚焦于：（1）术后 NLR、术前 NLR 和围手术期 NLR 变化（ΔNLR）是否是独立的预测因子； (2) ΔNLR受中性粒细胞增多或淋巴细胞减少影响的程度是否会影响其对预后的判断； (3) 是否可以纳入其他血液学指标如血小板-淋巴细胞比，形成生物标志物组，从而提高预测价值；(4) 利用机器学习方法分析围术期的大数据，是否可提高这些血液学指标的预测能力； (5) NLR是否可优化心脏外科风险分层评分，例如 EUROSCORE 或 APACHE 评分；(6) 术前NLR升高，相关的死亡率升高，是否可以将术前NLR筛查纳入常规临床实践，并进行干预改善预后。

虽然近期有较多的文章研究了NLR、PLR、N/PL与患者预后的相关性，但这些指标在围手术期风险分层中的影响还不明确，有待于大样本、高质量的研究来完善。

翻译：金琳

审校：郭克芳

参考文献

Perry LA，Liu ZY，Loth J，et al.  Perioperative Neutrophil-Lymphocyte Ratio Predicts Mortality After Cardiac Surgery: Systematic Review and Meta-Analysis.  Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia, 2022;36:1296-1303.

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