对于多发性骨髓瘤伴慢性肾病，ASCT安全且有效

ASCT   伴慢性肾病MM  

慢性肾病(CKD)和急性肾损伤(AKI)是多发性骨髓瘤(MM)的主要并发症，MM诊断时约1/3的患者会存在肾脏并发症，而整个病程中则涉及高达近50%的患者；约10%的MM患者为需要长期透析的晚期CKD。肾损害(RI)与高死亡率相关，而发病率的增加还会导致医疗费用增加和预后不良。

早期开始抗骨髓瘤治疗对肾功能具有积极影响，70%的患者可实现肾功能正常化，从而延长生存。新型药物，如硼替佐米、来那度胺和沙利度胺，对于CKD患者不仅安全，还可带来肾功能更快速的改善，并改善无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

对于通过诱导或挽救治疗获得缓解的MM患者，ASCT是一种完善的巩固策略。然而对于存在肾损害的患者，由于担心继发于移植相关毒性的肾功能恶化风险，其在CKD患者中的使用一直存在争议。据报道，CKD是MM ASCT后发生AKI的独立危险因素，患者死亡率会明显增高，因此部分医生考虑移植时会排除晚期CKD患者。

另一方面， ASCT可显著改善伴肾损害MM患者的预期寿命和疾病结局。也有报道表明ASCT在中/重度CKD患者中是安全的。值得注意的是，有报道显示接受大剂量美法仑200 mg/m2的中度CKD患者可改善结局。

为了研究新药时代ASCT在伴CKD MM患者中的安全性和疗效，并评估其对肾功能的影响，英国国王学院医院的R. Benjamin教授牵头，对本中心接受ASCT的370例MM患者中进行了一项回顾性观察性研究，旨在评估伴/不伴CKD患者的TRM、PFS和OS，以及ASCT对肾功能的影响。

  研究设计

作者分析了2007.1-2014.7期间在国王学院医院行首次ASCT的MM患者，适合移植患者为≥MR，不考虑肾功能状态。数据截至日期为2016.8.31。

预处理：大剂量美法仑200 mg/m2，作为肾功能正常患者预处理方案的一部分，而eGFR<50 mL/min/1.73 m2或有其他合并症、虚弱和年龄>70岁的患者则给予低剂量美法仑（100或140 mg/m2，由临床医生决定）。伴或不伴CKD的患者分别在24或48 h后（第0天）输注外周血干细胞，CD34细胞最小剂量为2 × 106/kg。透析患者使用其他移植方案。

作者根据移植时的eGFR评价肾功能。使用four-variable Modification of Diet in Renal Disease formula计算eGFR。根据eGFR(ml/min/1.73 m2)将患者分为4个亚组： < 30、30-59、60-89和≥90。肾脏缓解定义如下：(a)完全缓解(CRenal)：基线eGFR≤50 mL/min/1.73 m2且改善至≥60 mL/min/1.73 m2 (b)部分缓解(PRenal)：基线eGFR < 15 mL/min/1.73 m2且改善至30-59 mL/min/1.73 m2 (c)微小缓解(MRenal)：基线eGFR < 15 mL/min/1.73 m2且改善至15-29 mL/min/1.73 m2，或基线15-29 mL/min/1.73 m2，改善至30-59 mL/min/1.73 m2。移植后D0、D+ 100和D+ 365评估肾功能。

  研究结果

患者

共纳入370例MM患者。D+ 100时36例患者和D+ 365时4例患者数据缺失。到D+ 100时1.6%的患者(n= 6)已经死亡，到D+ 365时5.2%的患者(n= 17)已经死亡。患者的临床特征见表1。中位年龄为60岁，其中22%的患者(n= 80)> 65岁；从诊断至ASCT的中位时间为10.4个月；81%的患者(n= 296)在移植前接受了一线诱导化疗，19%(n= 70)接受了多线诱导化疗；93%的患者(n= 342)诱导方案使用新药，86%接受沙利度胺和/或硼替佐米，7%接受来那度胺。移植时，26%的患者(n= 98)为生化CR，24%(n= 88)为VGPR，31%(n= 113)为PR，5%(n= 18)为MR，14%(n= 53)的缓解状态未知。

移植时所有370例患者的eGFR数据均可用，但移植后D+ 100时仅328例患者和一年时307例患者的eGFR数据可用。36%(n= 132)的eGFR≥90 mL/min/1.73 m2，46%(n= 172)的eGFR为60-89 mL/min/1.73 m2，11%(n= 42)的eGFR为30-59 mL/min/1.73 m2，7%(n= 24)的eGFR < 30 mL/min/1.73 m2，包括移植D0时11例需要透析的患者（表1）。

ASCT后

移植特征详情见表2。输注的CD34+ 细胞中位剂量为4.4 × 106个细胞/kg，中位袋数为3。83%的患者(n= 308)接受200 mg/m2美法仑，17%(n= 62)接受140或100 mg/m2美法仑。中性粒细胞和血小板植入的中位时间分别为15天和18天，无患者发生移植物衰竭。此外不同肾脏队列之间的植入时间无显著差异。

移植时64%的患者(n= 238) eGFR < 90 mL/min/1.73 m2。对比移植时间与移植后D+ 100或D+ 365之间的中位eGFR，未发现肾功能有显著差异（图1a）。但当通过配对分析对比D0和D+ 100或D+ 365之间eGFR的个体变化时，发现移植后1年肾功能显著改善(p= 0.02)。重要的是，即使在中/重度CKD患者中也未发现肾功能显著恶化，无患者在移植后依赖透析。此外，不同组的合并症无显著差异。

采用IMWG肾脏缓解标准评估肾脏缓解，结果15%(n= 7)的患者完全缓解，42%(n= 5)的患者微小缓解伴eGFR从< 15 mL/min/1.73 m2改善至15-30 mL/min/1.73 m2，58%(n= 7)的患者微小缓解伴eGFR从15-30 mL/min/1.73 m2改善至30-60 mL/min/1.73 m2。

ASCT对透析依赖的影响

11例患者在移植时为透析依赖，其特征见表1。其中64%(n= 7)的患者在移植后无透析，4例成功接受了肾移植，4例患者中的3例在接受肾移植时仍在接受透析，但1例在肾移植前已达非透析依赖；所有4例患者在ASCT后均达到CR。由于生化和液体平衡的改善，18%(n = 2)的患者在ASCT后需要的透析次数较少。需要透析的晚期CKD患者(n= 11)和不需要透析的晚期CKD患者(n= 13)之间的OS无显著差异。

ASCT后的缓解和生存

D0时eGFR <30、30-59、60-89和≥90 mL/min/1.73 m2的患者，ASCT后5年OS率分别为71%、66%、67%和71%，无显著差异(p= 0.69)（表3）。

5年PFS为26～34%，但不同eGFR组间同样未见明显差异(p = 0.66)（图2)。此外，不同eGFR组之间在D+ 100时的TRM无显著差异（分别为4.2 vs 5.1% vs 0.6 vs 1.5%，p= 0.18）。

为了更好地评估每例患者中移植肾功能结局的影响，作者计算了D0和D+ 365之间eGFR的变化，并分为四组(Q1–4，根据eGFR变化百分比，Q1：改善> 15.4%，Q2：改善3.91-15.4%，Q3：降低≤8.79%-3.91%，Q4：降低> 8.79%)，然后对比4个四分位数之间的OS、PFS和PFS2。结果显示eGFR降低> 8.79%的患者（Q4组）的OS显著差于其他三个组（图3a），但移植后1年时4组之间的PFS无显著差异（图3b）。然而对第二次复发数据可用的患者(n= 108)进行的PFS2亚组分析显示，eGFR降低> 8.79%（Q4组）的PFS2仍显著降低 (p < 0.001)（图3c）。

此外在4组之间未发现患者或移植特征的差异，虽然Q1中更多患者接受较低剂量的美法仑(140 mg/m2)，但美法仑剂量与OS、PFS或PFS2之间均无相关性；同样，虽然Q1中透析患者较多，但也不影响OS或PFS。

  讨论

本研究证实，在eGFR降低的MM患者（包括晚期CKD患者和需要透析的患者）中，ASCT是一种安全有效的治疗策略，与肾功能正常的患者相比不会增加移植相关死亡率，且无进展生存期和总生存期相当。然而与基线相比，移植后1年eGFR显著降低(> 8.79%)的患者总生存期显著较差，建议对这些患者进行更密切的监测。

参考文献

I Lazana,et al.Autologous stem cell transplantation for multiple myeloma patients with chronic kidney disease: a safe and effective option.Bone Marrow Transplant . 2022 Apr 12. doi: 10.1038/s41409-022-01657-y.

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