脑肠轴再添证据！Science：大脑可与肠道菌群直接“对话”！

近日，法国巴斯德研究所等机构的科学家团队揭示了大脑与肠道细菌之间的神秘联系，发现了神经元Nod2受体调节小鼠食欲和体温的重要性，并将相关研究成果于2022年4月15日发表在国际顶尖杂志《科学》（Science）上。

肠道菌群在调节宿主的生理过程，如免疫、代谢和脑功能等方面发挥着不可或缺的作用。而肠道菌群的失衡将会引起多种代谢性疾病如肝炎、慢性腹泻、糖尿病、肥胖，甚至肠癌的发生。越来越多的证据揭示了人类与这些肠道菌群之间的相互依赖程度，也强调了脑肠轴的重要性。虽然大部分微生物代谢产物如短链脂肪酸和色氨酸衍生物等可以通过宿主体内广泛表达的受体调节宿主体内微环境的稳态。但是，大脑神经元是否能直接感知细菌的组分，细菌是否能通过调节大脑来调节生理过程，仍不清楚。

因此，研究团队围绕在大部分免疫细胞中发现的核苷酸寡聚化结构域2（Nod2）受体，分析了肠道菌群如何直接控制大脑中特定神经元的活动。该模式识别受体可以检测细菌细胞壁的组成部分胞壁肽（Muropeptides）的存在，胞壁肽常被认作为细菌增殖的标志物。已有研究证实，编码Nod2受体的基因突变与消化系统疾病（例如克罗恩病），以及神经系统疾病（例如帕金森）和情绪障碍（例如双相情感障碍和精神分裂症）有关，Nod2受体在大脑和某些代谢性疾病的调节中发挥着举足轻重的作用。但这些不足以证明大脑中的神经元活动与肠道中的细菌活动之间存在直接关系。

于是，研究人员首先通过脑成像技术和杂合子敲入小鼠——Nod2GFP小鼠研究Nod2受体在中枢神经系统的表达，并发现其在大脑的纹状体，丘脑和下丘脑区域高表达，尤其是下丘脑。下丘脑是大脑皮层下调节内脏活动的高级中枢，它把内脏活动与其他生理活动联系起来，调节着体温、摄食、水平衡、血糖和内分泌腺活动等重要的生理功能。

进一步的研究发现，细菌的胞壁肽能够穿过肠道屏障，到达血液循环，并在大脑中积累，当大脑中表达Nod2受体的神经元与肠道中的细菌胞壁肽接触时，这些神经元的电活动将会受到抑制。

为了进一步探究Nod2受体在联系大脑神经元活动和肠道菌群之间的功能，研究人员将小鼠下丘脑的γ-氨基丁酸神经元中的Nod2受体进行了特异性敲除，使其不再受到胞壁肽的抑制。研究发现，经过基因敲除的小鼠食量增加、饱腹感延迟、体重增加（尤其是老年雌性个体）、筑巢行为改变、体温升高，某些老年雌性小鼠甚至出现了糖尿病代谢性疾病并且寿命缩短。因此，抑制性神经元表达的Nod2受体在调节人体代谢（尤其是女性）中起着十分重要作用。

Nod2 expression by inhibitory neurons affects feeding and temperature in older female mice.

接下来，研究人员发现老年雌性小鼠的胞壁肽能显著改变下丘脑弓状（ARC）和背内侧（DMH）核以及下丘脑外侧区域的神经元活性，这是参与调节摄食行为和体温的关键区域。Nod2受体在下丘脑神经元中的表达对老年雌性小鼠的摄食行为和身体发育具有重要意义。

MDP affects neuronal activation in a sex- and age-dependent manner.

在这项研究中，研究团队证实了一个惊人的事实——神经元可以直接感知细菌胞壁肽。研究人员进一步证实了细菌胞壁肽能通过Nod2受体自主降低宿主神经元活性，并通过调节下丘脑回路影响食欲。因此，神经元可以直接感知细菌活动（增殖和死亡），作为食物摄入对肠道生态系统影响的直接衡量标准。这也提示了肠道细菌可以调节摄入来保护肠道稳态。

进食将导致肠道微生物菌群的扩张。这种扩张之后将导致肠道微生物释放胞壁肽（Muropeptides）。当这些胞壁肽随着血液循环到达大脑时，将会靶向抑制性下丘脑神经元的Nod2受体。在老年雌性小鼠中，胞壁肽激活神经元Nod2受体并降低神经元活动，从而有助于调节饱腹感和体温。

Metabolic control via the gut-brain axis.

综上所述，该研究发现下丘脑神经元通过Nod2受体感知肠道菌群变化进而调控进食行为和体温稳态，从而揭示了大脑与肠道细菌之间的神秘联系。这一新发现为神经科学、免疫学和微生物学前沿的新跨学科项目铺平了道路，并最终为开发大脑疾病和代谢性疾病（如糖尿病和肥胖症）的治疗方法开辟新途径。

参考资料：

Gabanyi, I., Lepousez, G., Wheeler, R., Vieites-Prado, A., Nissant, A., Wagner, S., Moigneu, C., Dulauroy, S., Hicham, S., Polomack, B., Verny, F., Rosenstiel, P., Renier, N., Boneca, I. G., Eberl, G., & Lledo, P. M. (2022). Bacterial sensing via neuronal Nod2 regulates appetite and body temperature. Science (New York, N.Y.), 376(6590), eabj3986. https://doi.org/10.1126/science.abj3986

撰文｜shmily 编辑｜小耳朵

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