抗癌神药帕博利珠单抗再遇滑铁卢，又一适应症被撤销

2022年2月4日，美国食品药品监督管理局（FDA）官网显示撤销Keytruda（帕博利珠单抗）的一项加速批准适应症：用于肿瘤存在PD-L1 (CPS ≥1)表达、先前接受两种或两种以上治疗（包括含氟嘧啶和铂的化疗）或（如适用）人表皮生长因子受体2（HER2/neu）靶向治疗后疾病进展的复发性、局部晚期或转移性胃或胃食管连接部腺癌患者的治疗。

随后，在FDA官网更新的最新版Keytruda说明书中，也做了说明。

图1：FDA官网显示撤回适应症

图2：Keytruda说明书

该决定是在2021年4月29日，肿瘤药物咨询委员会对Keytruda作为单一疗法的三线胃癌适应症进行评估并以6:2的投票结果建议撤销该适应症之后，默沙东与FDA协商而作出的。按照与FDA的约定，默沙东将在六个月内开始撤回这一适应症。2021年7月1日，默沙东宣布自愿撤回该适应症。

一、Keytruda介绍

Keytruda，即帕博利珠单抗（Pembrolizumab），商品名为可瑞达（Keytruda），简称K药，是一种单克隆抗体，作为程序性死亡受体1（PD-1）阻断剂，能结合PD-1并解除PD-1对T细胞的抑制作用，从而杀伤肿瘤细胞。

图3：帕博利珠单抗图片

二、胃癌适应症获批依据

Keytruda最初于2017年9月22日基于KEYNOTE 059(NCT02335411)的研究获得FDA加速批准用于三线治疗PD-L1阳性胃或胃食管连接部癌。

KEYNOTE 059是一项开放标签、多中心、非比较、多队列试验，招募了259名胃或胃食管连接部腺癌患者。在143名肿瘤表达PD-L1阳性的患者中，客观缓解率为13.3%，1.4% 有完全反应，11.9%有部分反应。在19名有反应的患者中，反应持续时间为2.8+至19.4+个月，其中11名患者（58%）的反应持续时间为6个月或更长，5名患者（26%）的反应持续时间为12个月或更长。

三、撤回原因

在获得胃癌三线治疗批准之后，默沙东也一直致力于扩大Keytruda的胃癌适应症覆盖人群，将其升级为一线疗法。但事与愿违，在KEYNOTE-059之后，Keytruda在胃癌适应症就再也没能更进一步，胃癌二线治疗KEYNOTE-061及一线治疗KEYNOTE-062的关键Ⅲ期临床试验接连折戟。

2017年，默沙东宣布用于胃或胃食管连接部癌的二线治疗的临床研究KEYNOTE-061失败。结果显示：Keytruda对比紫杉醇，Keytruda并未显著改善PD-L1阳性 (CPS≥1）胃或胃食管连接部癌患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

图4：KEYNOTE-061试验PD-L1阳性 (CPS≥1）患者总生存率分析

图5：KEYNOTE-061试验PD-L1阳性 (CPS≥1）患者无进展生存率分析

2019年，默沙东宣布用于胃或胃食管连接部癌的一线治疗临床研究KEYNOTE-062失败，Keytruda联合化疗对比化疗用于治疗晚期胃或胃食管连接部腺癌患者的一线治疗结果显示：其OS 、PFS并无显著性差异，未达到临床研究终点。

图6：KEYNOTE-062试验PD-L1阳性 (CPS≥1和CPS≥10）患者总生存率分析

图7：KEYNOTE-062试验PD-L1阳性 (CPS≥1和CPS≥10）患者无进展生存率分析

而鉴于Keytruda未能通过KEYNOTE-061和KEYNOTE-062试验，Keytruda的胃癌三线治疗效果也遭受了质疑，FDA指出：Keytruda并没有证实在胃癌中的临床益处。

四、胃癌免疫治疗领域的现有格局

不过，这次默沙东能爽快地同意撤回该适应症，大概率是因为在这不久之后Keytruda就拿下了胃癌的一线治疗。2021年5月5日，基于一项代号为KEYNOTE-811的III期临床研究，FDA加速批准了Keytruda与曲妥珠单抗、含氟嘧啶和含铂化疗联合，用于局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管连接部腺癌患者的一线治疗。这是继百时美施贵宝（BMS）的Opdivo（纳武利尤单抗）+化疗被批准用于胃癌一线治疗的又一免疫疗法。相关未来会有更多胃癌的免疫疗法获批。

参考文献：

[1]Shitara K, Özgüroğlu M, Bang YJ, et al. Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated, advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KEYNOTE-061): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2018;392(10142):123-133.

[2] Shitara K, Van Cutsem E, Bang YJ, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer: The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(10):1571-1580.