子宫颈神经内分泌癌诊断与治疗专家最新指导意见

子宫颈神经内分泌癌（neuroendocrine cervix carcino-ma，NECC）是子宫颈罕见的恶性肿瘤，占所有子宫颈恶性肿瘤的1.4%。子宫颈鳞癌和腺癌主要播散方式是局部蔓延，而NECC易发生早期局部扩散及远处转移，恶性程度及死亡率高、预后差。鉴于NECC发病率低，目前国内外缺乏独立的临床指南、共识及前瞻性临床试验，仅在相关器官疾病中有所提及，本推荐意见旨在总结既往有关本病的报道及研究成果，以期为NECC诊断和治疗提供借鉴。

要点内容

HPV感染相关性

数据表明，NECC与HPV感染有关。尤其是HPV16/18感染率占比最高。大多数NECCp16染色呈阳性表达。

免疫组化诊断

免疫组化染色中突触蛋白、SYN和CD56是NECC最敏感的免疫组化标志物，也可考虑新的标志物如INSM1和VEGF。

分子和免疫谱检测

高危型HPV参与了神经内分泌癌发生的早期阶段，其他分子生物学驱动事件的发生、发展，促进小细胞癌的中晚期进展。本专家意见认为基因检测可能为神经内分泌肿瘤的个体化治疗提供指导，PIK3CA、KRAS和TP53的突变是神经内分泌肿瘤中最常见的基因突变。

肿瘤分期和影像学诊断

全面的妇科检查包括直肠阴道检查和PET-CT检查，进行初始影像学分级。病变局限于子宫颈者，建议术前行盆腔MRI或超声检查，评估局部病变侵犯范围。拟接受初始放射治疗的患者，应进行盆腔磁共振检查以制定放射治疗方案。有肺或肝转移或伴有神经系统症状者进行脑部成像。根据肿瘤大小、淋巴结扩散和远处转移，使用FIGO2018分期系统进行分期。见图1。

林仲秋教授等人认为：

子宫颈神经内分泌癌的分期采用FIGO分期系统，影像学和病理学证据参与肿瘤分期，影像学评估选择CT、MRI和PET成像，肿瘤体积＜1cm3时，经直肠超声优于MRI。

初始治疗

（一）初始治疗方法：

目前尚无统一的标准化疗方案，但铂类联合依托泊苷是最常用的治疗方案，放射治疗也是早期和局部晚期患者的治疗选择，建议子宫颈神经内分泌肿瘤采用综合治疗，即手术、化疗和放疗联合治疗。

1、手术治疗：鉴于目前缺乏关于手术与化疗治疗早期、可切除的NECC治疗结局的前瞻性研究，尽管回顾性研究结果不一致，本意见推荐可切除的早期NECC首选手术治疗加全身治疗。

2、化疗：NECC最常用的化疗方案是顺铂或卡铂联合依托泊苷方案。其他方案如紫杉醇联合顺铂或卡铂，顺铂联合长春新碱或博莱霉素也有报道。常用化疗方案见表2。

专家意见：

化疗能够改善NECC的生存期，所有患者均需接受化疗。化疗可用于早期疾病手术后、局部晚期疾病的新辅助化疗和术后或放疗后化疗，晚期疾病的全身治疗。推荐依托泊苷+铂类或伊立替康+铂类联合方案，至少5个周期。

3、放射治疗和同期放化疗：为了降低术后放疗的并发症发生率，推荐当双侧盆腔淋巴结良好示踪时进行前哨淋巴结切除。盆腔外照射放疗加阴道近距离放疗配合全身化疗是ⅡB～ⅣA期NECC的主要治疗方法。手术联合放疗作用目前仍缺乏足够的证据。建议术后辅助放疗指征参考子宫颈腺癌“四因素模型”确定。

4、 靶向治疗：对于多次复发的NECC患者，免疫检查点抑制剂和靶向治疗可能有益。但目前尚未有批准的针对NEEC的靶向治疗药物。对于NECC患者，免疫检查点抑制剂和靶向治疗疗效仍需要进一步研究。

（二）肿瘤局限在子宫颈的治疗

1、 肿瘤直径≤4cm推荐首选手术和术后化疗，根据“四因素模型”确定是否补充放疗。

2、 肿瘤直径＞4cm推荐同期放化疗+近距离放疗，后续联合其他全身治疗。或新辅助化疗后进行间歇性全子宫双附件切除术，术后同期放化疗，后续再联合全身治疗。

3、 ⅡB～ⅣA期NECC的治疗

首选同期放化疗+阴道近距离放疗±辅助性化疗（依托泊苷+顺铂或卡铂）。或选择新辅助化疗，然后同期放化疗+阴道近距离放疗。治疗结束后评估，若缓解则规律随访；若局部病灶持续存在或局部复发，考虑全身治疗/姑息支持治疗/盆腔廓清术。不适宜手术者可选择化疗联合放疗。

4、 晚期疾病的治疗

指ⅣB期或远处转移患者，若适合局部治疗，可考虑局部切除±个体化放疗，或局部消融治疗±个体化放疗，或个体化放疗±全身系统治疗，也可考虑辅助性系统性治疗。不适合局部治疗者，全身系统性治疗或支持治疗。见图2。ⅣB期患者建议顺铂和依托泊苷姑息性化疗和靶向治疗。

5、保留生育功能

NECC 患者平均年龄为37 岁（范围24～77岁），部分患者面临保留生育能力问题。目前尚无证据支持NECC患者保留生育功能和保留卵巢，如单纯子宫颈锥切或根治性子宫颈切除术。此类患者的治疗策略可考虑延迟2～3周启动治疗，完成促排卵和取卵。对于绝经前患者，因手术和（或）放疗出现围绝经期症状，可考虑激素替代疗法。不推荐NECC患者保留子宫生育功能或保留卵巢。

复发性治疗

1、初次复发：初次复发的NECC患者推荐进行分子学检测、PD-L1和错配修复蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）检测，以便后续分类管理，提供针对性个体化的方案。见图3。

推荐意见：

对于初次复发的NECC患者推荐拓扑替康、紫杉醇和贝伐单抗三药联合方案，并进行分子学检测、PDL1和错配修复蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）检测。

2、多次复发：参见上文“靶向治疗”。

预后与随访

年龄、淋巴结转移、吸烟、小细胞组织学比率、淋巴脉管间隙浸润（LVSI）阳性和肿瘤大小、局部晚期及盆腔转移是NECC的独立预后因素。

遵循子宫颈鳞状细胞癌、腺癌和腺鳞癌的随访原则，推荐进行盆腔检查在内的体格检查，每3～6个月检查1次，持续2年，然后每6～12个月再检查1次，持续3年。此外，应每年进行1次细胞学检测。推荐同时进行包含全身CT或PET-CT扫描检查。

原文阅读

以上内容引自：子宫颈神经内分泌癌诊断与治疗专家指导意见（2022年版）.[J]. 中国实用妇科与产科杂志.2022.38（2）:170-176.

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