APASL 2022丨PEG–IFN单药/联合实现临床治愈率不满意？怎么办？看这里！

近年来，国内外的乙肝防治指南均指出 ，CHB的治疗目标为：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌(HCC)及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间；对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈。

为了进一步探索能够提高临床治愈率的新策略，近年来，国内外学者做出了诸多艰辛的努力。多项研究探索了核苷(酸)类似物与聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)的初始联合治疗、序贯治疗、序贯联合治疗的临床治愈效果，并成为了近年CHB临床治愈领域的研究热点之一。

2022 APASL年会于4月3日落幕，肝胆相照平台现对发表于会上的两份摘要进行分享，并邀请首都医科大学附属北京佑安医院郑素军教授对研究进行简评，分享真知灼见。

聚乙二醇干扰素治疗HBeAg阳性

慢性乙型肝炎的功能性治愈

这是一项中国香港地区的纵向研究，纳入了2000年-2004年两项随机对照试验中接受Peg-IFNα-2b 1.5μg/kg/周治疗32周联合拉米夫定100mg/天治疗52周或104周的HBeAg阳性CHB患者，并通过1:5倾向评分匹配法将其与接受恩替卡韦治疗的患者进行比较，分析病毒学应答的累积发生率，包括功能性治愈发生率。

Peg-IFNα-2b组85例HBeAg阳性患者的中位随访时间为13.3(4.0–16.5)年，恩替卡韦组425例患者的中位随访时间为5.8(3.2–8.4)年。

Peg-IFNα-2b组和恩替卡韦组中，分别有7名和9名患者(8% vs. 2%)实现HBsAg血清清除。5年时HBsAg血清清除的累积发生率分别为1%和2%，10年时为5%和4%(p=0.429)(图1A)。

Peg-IFNα-2b组中71名患者(84%)、恩替卡韦组中126名患者(30%)实现了HBeAg血清学转换。5年时HBeAg血清转换累积发生率分别为82%和30%，10年时分别为93%和45%(p<0.001)(图1B)。

Peg-IFNα-2b组中55例(65%)患者在随访期间始终保持HBeAg血清转换，33例(39%)患者始终保持HBV DNA<2000 IU/mL。

B基因型(与C基因型相比)和Peg-IFNα-2b治疗结束时HBV DNA检测不到是持续病毒学应答的相关因素。

结论：Peg-IFNα-2b治疗HBeAg血清转换率和HBsAg血清清除率高，效果持久可达15年，为HBeAg阳性CHB患者的功能性治愈提供了一个有吸引力的选择。

APASL 2022 Free Paper Abstracts-OP-0555

Peg-IFN-α2a

治疗慢性乙型肝炎患者的长期疗效

这是一项日本的单中心、真实世界研究，纳入慢性乙型肝炎患者50例，其中，男性30例，女性20例；中位年龄36岁；22例HBeAg阳性、28例HBeAg阴性；C基因型44例。19人接受PegIFN-α2a单药治疗，31人接受核苷(酸)类似物联合PegIFN-α2a治疗。短期应答定义为治疗1年后ALT正常、HBeAg阴性和HBV DNA<3.3 log IU/mL，长期应答定义为血清清除。

在PegIFN-α单药治疗组(n=19)中，6名(32%)获得短期应答。10名(52%)患者在治疗后2.1±1.5年开始接受核苷(酸)类似物治疗；9名(48%)在治疗后4.5±2.4年未再使用抗病毒药物。

在5.5±2.4年的随访期间，HBsAg下降0.20 log/年，2例(11%)患者血清HBsAg转阴(年发生率2.0%)。

联合治疗组(n=31)中，9名(29%)获得短期应答。15名(48%)患者在治疗后2.1±1.5年开始接受核苷(酸)类似物治疗；16名(52%)在治疗后3.5±2.7年未再使用抗病毒药物。

在5.3±3.0年的随访期间，HBsAg下降0.10 log/年，5例(16%)患者HBsAg转阴(年发病率3.0%)。

多变量分析显示：基线HBsAg≤2.89 log IU/mL(p=0.019；OR 16.39)，第24周时HBsAg降低≥0.45 log(p=0.025；OR 26.06)是HBsAg血清清除的独立预测因子。

结论：基线HBsAg低水平且24周时HBsAg大幅下降的患者更可能实现长期HBsAg清除(年发生率2.0–3.0%)。

APASL 2022 Poster Abstracts-OP-0074

专家简评

郑素军 教授

聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)和核核苷(酸)类似物(NAs)是目前可及的两类药物，如何用好这两类药物实现更高的临床治愈，是目前研究的热点。

第一项研究来自我国香港地区，结果显示与恩替卡韦相比，聚乙二醇干扰素治疗患者HBsAg清除率只有轻度升高：干扰素治疗结束时8%，ETV组2%。第二项研究来自日本，结果显示对于初治的慢性乙型肝炎，无论是核苷(酸)类似物联合PegIFN-α2a治疗，还是PegIFN-α单药治疗，在长达5年的随访期间，HBsAg转阴率分别只有16%和11%。上述结果表明，对于初治的CHB患者，尽管基于PegIFN-α2a治疗较NAs单药治疗HBsAg转阴率有所提高，但固定疗程(例如48周)的PegIFN-α2a，无论是PegIFN-α2a单药治疗或者联合NAs治疗，获得的临床治愈率尚不令人满意。

综合国内外研究进展和本团队经验，建议从适宜人群、方案优化和预测指标等方面来努力追求临床治愈。

????从适宜人群来讲，NAs经治CHB患者，HBV DNA已检测不到、HBeAg已转阴或转化、且HBsAg低水平(＜3000 IU/mL或＜1500 IU/mL)，往往是乙肝临床治愈的优势人群，可进一步联合干扰素治疗。另外，非活动性HBsAg携带者也是临床治愈的优势人群，包括我们团队陈新月教授发表在《Hepatology》在内的众多研究结果显示，基于干扰素的治疗可获得44.7%，甚至更高水平的临床治愈率。

????从治疗方案来讲，我们团队提出了“以HBsAg清除为目标导向的个体化治疗策略”，即“追求HBsAg清除，定目标不定疗程，以安全、有效为原则，NA长期治疗为基础，分阶段使用PEG-IFN”治疗策略。该策略使HBsAg水平不断降低，晋级转化为优势人群，最终有助于实现乙肝临床治愈。

????从预测指标来讲， 治疗过程中12周HBsAg水平下降明显及ALT升高是良好的临床预测指标。此外，HBcrAg、抗-HBc定量等新指标对临床治愈的预测价值值得进一步研究和验证。

专家简介

郑素军 教授

医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师，首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心一科科主任，北京市科技新星，北京市高层次卫生人才，中华医学会肝病学分会肝炎学组委员，中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组委员、秘书，北京医学会肝病委员会委员，北京医学会肝病学分会人工肝与肝衰竭学组委员，中国研究型医院学会肝病专委会肝纤维化学组委员，《World Journal of Gastroenterology》、《临床肝胆病杂志》、《胃肠病学与肝病学杂志》等编委，曾先后独立承担国家自然科学基金、北京市自然科学基金、首都医学发展重点攻关专项基金等10余项，近年发表通讯或第一作者SCI收录28篇。