【药说】阿司匹林基因检测和个体化用药

阿司匹林是临床常用的抗血小板药物，至今已经有一百多年历史，最初用于抗炎、解热和镇痛，在上世纪70年代其抗血小板作用被发现后，阿司匹林就主要应用于心血管病的抗栓治疗。

那么，是不是所有人都适合服用阿司匹林呢？

阿司匹林抗血小板机制

阿司匹林经肠道吸收后很快在体内被水解为水杨酸等物质，与血小板的环氧合酶（COX）活性部分丝氨酸残基发生不可逆的乙酰化反应，使酶失活，抑制花生四烯酸（AA）的代谢，从而抑制血栓素A2（TXA2）的生成，TXA2能够诱导血小板发生聚集反应，而血栓素生成受到抑制则可以很好地起到抗凝作用。

阿司匹林抗血小板作用机制图。PGG2:前列腺素G2，PGH2:前列腺素H2

阿司匹林抵抗

阿司匹林并非对所有患者都有抗栓作用，部分患者不能从中获益，有研究报道称，5%～40%的人存在阿司匹林抵抗(AR)。

阿司匹林抵抗是指阿司匹林抑制血小板聚集功能低下，服用阿司匹林后仍出现心血管事件的现象。在我国复发性卒中及心脑血管疾病研究中，阿司匹林抵抗率、半抵抗率和敏感率分别为 20.4%，4.4%和75.2%。

什么造成了这种“抵抗”？

①临床因素：如患者的依从性、药物剂量、并发症、药物相互作用等；

②细胞因素：如血小板数目、药物代谢酶活性、mRNA表达等；

③生理因素：代谢性疾病，如：糖尿病、肥胖、高血脂症等，同型半胱氨酸，性别差异及吸烟、精神紧张、应激等引起去甲肾上腺素的释放增加的行为;

④遗传因素：如细胞色素 P450家族（CYP）、糖蛋白受体（GP）和环氧化酶（COX）等相关基因的多态性。

其中，遗传因素是药物反应个体差异的重要影响因素，抗血小板药物相关基因多态性的检测，可以为抗血小板药物的疗效和不良反应预测提供依据，指导临床合理用药。

阿司匹林基因检测报告解读

目前本院开展阿司匹林基因检测，检测的基因为：ITGB3、ITGA2、TBXA2R和GP1BA。

表1 淄博市中心医院阿司匹林基因检测位点

注释：以ITGB3为例解释基因多态性位点的含义。NM_：（转录本号，NCBI数据库中cDNA的编号），依据转录本号可以精准查询基因上突变位点，是在哪个转录本下的位点改变；c.176T>C(c表明为编码区，176代表发生突变的位置，T>C代表这个位置的碱基T突变为碱基C）；p.表示蛋白质，Leu59Pro代表位置为59的氨基酸有亮氨酸突变为脯氨酸。ITGA2中Phe253= 代表氨基酸并未改变，属于同义突变。红色基因型为阿司匹林抵抗风险增高的基因型。

ITGB3编码血小板膜糖蛋白GP Ⅲa，是构成GP Ⅱb/Ⅲa复合体(GP Ⅱb/Ⅲa)的主要成分，是纤维蛋白原的受体，它介导血小板的聚集。GP Ⅲa具有高度多态性，其中研究最多的多态性是GP Ⅱa的人类血小板抗原系统-1a亚型（plA）的多态性plA1/plA2，其基因型表现为plA1/A1(基因型TT)和plA2/A2(基因型CC)纯合型、 plA1/A2(基因型TC)杂合型。其中plA2/A2(基因型CC)使得GPⅡb/Ⅲa受体结构发生改变，使血小板之间发生交叉连接，导致血小板聚集，导致阿司匹林疗效较差。

ITGA2编码糖蛋白GPⅠa亚单位。GP Ⅰa/Ⅱa复合物是重要的胶原蛋白受体，能够结合胶原蛋白。胶原蛋白能够介导粘附事件，进而血小板活化和聚集。ITGA2的c.759C>T多态性（rs1126643）是过去十年中研究最多的胶原受体多态性。rs1126643有2种等位基因（C、T），形成3种基因型(CC、CT、TT)。最初研究表明，在携带T等位基因的个体中，GP Ⅰa/Ⅱa的表达增加，这表明该等位基因具有促血栓形成作用。有证据显示，基因型TT、TC与CC相比，能够使实验室阿司匹林抵抗风险增加3.8倍。 

血栓素A2  是血小板活化的重要贡献者

其产生高度依赖于阿司匹林的主要靶点：COX1。因此，编码血栓素A2受体（TBXA2R）的基因多态性已被证明会改变血小板功能，尤其是血栓素诱导的血小板聚集。其中，TBXA2R 的rs4523多态性有2个等位基因（C、T），组成3个基因型（TT、TC、CC），一项日本健康成人中的研究显示基因型TT与阿司匹林治疗中提高的血小板聚集率（光学比浊法）有关。

GP1BA基因编码糖蛋白GP Ⅰb的α亚单位，这个亚单位包含血管性血友病因子的结合位点，具有高度多态性。只有在高切应力下，血小板才会因为血管性血友病因子与GP Ⅰbα结合而被激活和聚集。有研究报道GP1BA基因多态性与患者对阿司匹林敏感性有关，其中rs6065 有两个等位基因（C、T）形成3个基因型（TT、TC、CC）。CC型相比于 TT型，阿司匹林抵抗风险显著增加。在中国人群中，CC型基因频率为 5.6%。

个体化用药建议

检验人员根据以上四个位点的基因型检测结果，综合分析，最终给出患者阿司匹林抵抗和抗凝效果的评价结果：不抵抗，抗血小板凝集效果好，或抵抗，抗血小板凝集效果差。

如果检测结果显示，阿司匹林较容易出现抵抗，抗血小板凝集效果较差，建议更换替代药物进行治疗或采用联合用药进行治疗；由于阿司匹林在心脑血管疾病中预防使用的普遍性，若无可替代药物，建议持续重点监测潜在阿司匹林抵抗风险个体的心脑血管疾病进展状况。

阿司匹林抵抗的内在机制是非常复杂的，基因多态性只是其中之一。而且与阿司匹林抵抗相关的基因多态性位点有许多，这些基因之间也相互影响。因此阿司匹林基因检测结果，只能给临床应用阿司匹林提供一个参考，具体用药策略的调整还需要临床医务人员对患者整体进行评估，个体化的指导患者用药。