FDA：一个季度，十款新药！

2022年的第一季度已经远去。在这三个月中，FDA批准了10款新药 ：

针对这些新近批准上市的药物，小编为读者总结了每个药物的分子结构、靶点及机制、研发公司等信息。本文内容大多参考FDA官方的药物说明书，部分数据参考发表文献，或者摘取自维基百科及药企官方公告，图片来源于药物官网或相关文献。

一 、Quviviq (daridorexant，2022-01-07) 

靶向食欲素受体，治疗成人失眠

Quviviq 是由 Idorsia 公司研发的食欲素受体（OXR）拮抗剂，用于治疗以睡眠开始困难或睡眠维持困难为特征的成人失眠患者。食欲素神经肽信号在维持大脑清醒过程中发挥重要作用，Quviviq 通过阻断食欲素A/B神经肽与受体OX1R和OX2R（皆为GPCR家族受体）的结合，抑制觉醒从而治疗失眠。  

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视频 | Quviviq 的作用机制及效果讲解   不过，之前已有两款食欲素受体拮抗剂药物获批上市，分别是默沙东的Suvorexant（2014）以及日本卫材的 Lemborexant（2019），但两款药物的市场表现都不及预期。  

图 | 目前获批上市的3款食欲素受体拮抗剂（显示FDA批准时间）

二、Cibinqo (abrocitinib，2022-01-14)

JAK1抑制剂，治疗成人皮炎

Abrocitinib是辉瑞公司（Pfizer）研发的JAK1抑制剂，用于治疗患有难治性中重度特应性皮炎的成人患者。特应性皮炎是最常见的炎症性皮肤病之一，在美国的发病率约为5-10%。JAK是细胞内的一种蛋白激酶，负责将细胞膜上的细胞因子受体或生长因子受体的接受到的信号刺激向下游传递：JAK磷酸化并激活STAT分子，磷酸化的STAT转位到细胞核并调控靶基因的转录激活。鉴于JAK参与的疾病过程的多样性和常见性，JAK抑制剂的市场规模十分诱人（预计超过100亿美元且还在持续增长中），当前已有多款JAK抑制剂获批上市。  

图 | JAK-STAT信号通路示意图及抑制剂

• 2011年，Incyte/诺华的JAK1/2抑制剂Ruxolitinib获批用于治疗骨髓纤维化。2021年，外用的Ruxolitinib乳膏剂获批用于治疗白癜风和轻中度特应性皮炎，也是目前唯一获批的外用JAK抑制剂。

• 2012年，Pfizer的Tofacitinib获批上市，目前其适应症包括：1）中度至重度类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）；2）银屑病关节炎（Psoriatic Arthritis，PsA）；3）中度至重度溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）等自身免疫病。

• 2017年，Incyte/Lilly的JAK1/2抑制剂Baricitinib上市，用于治疗对TNF拮抗剂治疗反应不足的中重度活动性类风湿关节炎。值得一提的是，此前Baricitinib曾获FDA的紧急使用授权（EUA）用于治疗新冠患者，而Baricitinib在新冠上的新适应症是由AI制药公司BenevolentAI发现的，引发了一时热议。

• 2019年，Abbvie的JAK1/2抑制剂Upadacitinib获批上市，用于治疗中重度活动性类风湿关节炎。

• 2019年，JAK2抑制剂Fedratinib的研发则在几经转手之后，最终由Celgene（目前已被BMS收购）推动上市，用于治疗骨髓纤维化。

  除了BMS公司的Fedratinib，其它分子的结构都比较相近。尽管JAK抑制剂前景诱人，但近年来的研究发现，JAK抑制剂会增加患者发生重度心脏疾病、癌症和血栓等方面的风险，FDA要求相关药物在说明书上添加黑框警告。  

图 | 目前获FDA批准上市的JAK抑制剂（FDA批准时间）

三、Kimmtrak (tebentafusp-tebn，2022-01-25)

TCR类BiTE药物，治疗葡萄膜黑色素瘤

Tebentafusp-tebn是由Immunocore公司研发的一款双特异性蛋白，由可溶性的亲和力增强T细胞受体与抗 CD3效应物融合而成，可以赋予T细胞识别gp100阳性的肿瘤细胞（gp100是一种在黑素细胞和黑色素瘤中高度表达的糖蛋白），用于治疗HLA-A*02:01-阳性的不可切除或转移性的成人葡萄膜黑色素瘤。Tebentafusp-tebn与葡萄膜黑色素瘤细胞结合，可以激活多克隆T细胞释放炎症细胞因子和细胞溶解蛋白，诱导肿瘤细胞发生凋亡。Tebentafusp-tebn治疗组患者的中位总生存期（mOS）为21.7个月，中位无进展生存期（mPFS）为3.3个月。  

图 | tebentafusp-tebn的作用机制（图源：N Engl J Med）

四、Vabysmo (faricimab-svoa，2022-01-28)

双抗药物，视网膜黄斑病变

Faricimab-svoa是罗氏（Roche）旗下的Genentech公司研发的双抗药物（眼部注射给药），用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）和糖尿病性黄斑水肿（DME）。Faricimab-svoa会同时阻断血管生成素-2（Ang-2）和血管内皮生长因子-A（VEGF-A），Ang-2和VEGF-A被认为通过破坏血管的稳定性而导致视力下降，进一步可能引起新的渗漏血管形成并增加炎症。临床前研究表明，抑制这两个通路具有潜在的互补效益，可以有效减少黄斑区的血管渗漏和炎症。  

图 | Faricimab-svoa的结构及靶点  

五、Enjaymo (sutimlimab-jome，2022-02-04)

IgG4单抗药物，治疗冷凝集素疾病

Enjaymo是由Sanofi公司研发的lgG4单抗，是“first-in-class“治疗冷凝集素疾病 (Cold Agglutinin Disease, CAD) 的药物，用于减少 CAD成人患者因溶血而导致的红细胞输血需求。CAD是一种罕见的自身免疫性溶血性贫血，患者的红细胞被冷凝集素（一种在3-4°C活跃的抗体）“标记”，从而引起红细胞凝集和裂解导致贫血。CAD 每年的发病率约为百万分之一，患者年龄大多在40-80岁。Enjaymo通过抑制经典补体途径并特异性靶向补体C1s蛋白（一种丝氨酸蛋白酶），可防止补体调理素在红细胞表面沉积，从而抑制 CAD 患者的溶血。  

图 | Enjaymo治疗CAD的机制和疗效（图源：Blood，2019）  

六、 Pyrukynd (mitapivat，2022-02-17)

丙酮酸激酶别构激活剂，溶血性贫血

Pyrukynd是Agios公司研发的“first-in-class“丙酮酸激酶（Pyruvate Kinase, PK）的别构激活剂，用于治疗PK缺乏症引起的溶血性贫血。Pyrukynd通过与PK四聚体变构结合并增加PK活性而发挥作用。哺乳动物中PK主要有四种同工酶，其中PK-R在红细胞表达，PK-R缺乏会导致糖酵解中间体2,3-DPG积累、ATP减少、红细胞寿命缩短和慢性溶血。  

图 | mitapivat作用机制

七、Vonjo (pacritinib，2022-02-28)

JAK2抑制剂，治疗成人骨髓纤维化

Pacritinib是由CTI BioPharma公司研发的口服JAK2激酶选择性抑制剂，适用于治疗中度或高危原发性或继发性（真性红细胞增多症或原发性血小板增多症后）骨髓纤维化（myelofibrosis，MF）的成人患者。Pacritinib对野生型JAK2、突变型 JAK2（V617F）和FLT3都具有活性，这有助于与造血和免疫相关的细胞因子和生长因子的信号传导。骨髓纤维化通常与失调的 JAK2 信号传导有关。与同家族的JAK1、JAK3 和 TYK2 相比，pacritinib对JAK2 具有更高的抑制活性。Pacritinib 也表现出对其它激酶家族（如 CSF1R 和 IRAK1）的抑制活性，但其临床相关性尚有待研究。  

图 | Pacritinib的作用机制    

JAK抑制剂领域的潜在市场规模非常巨大（预计超过100亿美元且还在持续增长中）。此前已有多款JAK抑制剂药物上市。其中，Incyte/诺华的JAK1/2抑制剂ruxolitinib（2011年）、BMS的JAK2抑制剂fedratinib（2019年）都获批了骨髓纤维化相关的适应症。JAK抑制剂最大的市场在自身免疫性疾病领域如银屑病关节炎和类风湿性关节炎。

图 | 目前获FDA批准上市的JAK抑制剂（FDA批准上市时间）   

八、Ztalmy (ganaxolone，2022-03-18)

γ-氨基丁酸 (GABA) 受体别构调节剂，治疗癫痫发作

Ztalmy是由Marinus Pharma公司研发的神经活性类固醇类γ-氨基丁酸 (GABA) 受体别构调节剂，用于治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶样 5 (CDKL5) 缺乏症相关的癫痫发作。CDKL5 缺乏症是一种严重且罕见的遗传疾病，其特征是早发性、难以控制的癫痫发作和严重的神经发育障碍。该病由位于X染色体的CDKL5基因突变引起，CDKL5基因会表达一种对正常大脑发育和功能很重要的蛋白质。Ztalmy治疗组的患者28天主要运动癫痫发作频率中位数减少30.7%，相比之下，安慰剂组的患者只减少 6.9%，达到试验的主要终点。  

图 | ganaxolone 的作用机制

目前，已经有超过20种抗癫痫药物上市，其中大部分药物都通过降低兴奋性或增强抑制性神经传递来降低过度兴奋性。涉及的靶点包括GABA氨基转移酶（GABA-T）、GABA 转运蛋白（GAT）、突触小泡蛋白2A（SV2A）、GABA受体、NMDA受体、AMPA受体、电压门控钾通道家族（KCNQ，也称为Kv7家族）。其中，拉考沙胺（Lacosamide）是于2008年上市（由比利时药企UCB研发），用于治疗发作性癫痫的药物，也是目前销售额最高的抗癫痫药物（其2020年的销售额为18.83亿美元）。    

图 | 抗癫痫药物分类（来源：CNS Drugs, 2016）  

九、Opdualag (nivolumab and relatlimab-rmbw，2022-03-18)

双抗体组合疗法（PD1&LAG3），不可切除或转移性黑色素瘤

Opdualag是BMS研发的PD-1单抗Nivolumab（“O药”）和LAG-3单抗relatlimab的组合疗法，用于治疗12岁及以上患有不可切除或转移性黑色素瘤的患者。与Nivolumab 单药治疗相比，Opdualag将患者的中位无进展生存期（PFS）增加了一倍多（10.1个月 vs 4.6个月）；Opdualag组3/4级药物相关不良事件发生率为18.9%，而Nivolumab组为9.7%；Opdualag组导致停药的药物相关不良事件发生率为14.6%，Nivolumab组为6.7 %。LAG-3是除CTLA-4和PD-1外，又一热门的免疫检查点靶标，Relatlimab也成为首个获批上市的LAG3靶向抗体。  

图 | Opdualag的作用机制及治疗效果

十、Pluvicto (lutetium (177Lu) vipivotide tetraxetan，2022-03-23)

靶向PSMA的放射性药物，治疗难治性前列腺癌

Pluvicto是诺华公司（Novartis）研发的“first-in-class“放射性药物，用于治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)。PSMA是一种肿瘤相关抗原和 II 型跨膜蛋白，多在数恶性前列腺癌细胞中高表达。Pluvicto由 PSMA-617（一种 靶向PSMA的配体）与放射性同位素镥177Lu耦合。通过静脉注射Pluvicto后，PSMA-617靶向并结合到表达PSMA的肿瘤细胞表面，并在受体循环过程中进入细胞内，随后177Lu通过衰变释放的β粒子破坏肿瘤细胞。与仅使用标准疗法的患者相比，接受Pluvicto+标准疗法治疗的患者死亡风险降低了38%。  

图 | Pluvicto的作用机制。图片来源：ASCO 2021

同时，FDA还批准了Locametz（Ga 68 gozetotide）作为PSMA阳性病变的PET成像诊断的放射性试剂（需要经静脉注射）。此前，Ga 68 PSMA-11（2020年上市）和Pylarify（2021年上市）都曾作为PSMA阳性病变的PET成像诊断试剂获FDA批准上市。

此前在“top 200的小分子药物”专栏介绍过的恩杂鲁胺（top 7）和阿比特龙（top 24）都是治疗mCRPC的一线内分泌类药物，分别靶向雄激素受体和CYP17。PARP抑制剂奥拉帕利（top 21）近年来也获批了mCRPC适应症，且近期与阿比特龙联用的三期临床取得积极结果。

参考文献

• Paul  Nathan et al. "Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma" Lancet 2021; 398: 803-816.

• Novel Drug Approvals for 2022, https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2022

• https://rarediseases.org/rare-diseases/cold-agglutinin-disease/

• Novel Drug Approvals for 2022, https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2022

• https://ir.marinuspharma.com/news/news-details/2022/Marinus-Pharmaceuticals-Announces-FDA-Approval-of-ZTALMY-ganaxolone-for-CDKL5-Deficiency-Disorder/default.aspx

• https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/epilepsy

• Wolfgang Löscher et al. CNS Drugs, 2016, 30, 1055–1077.

• https://news.bms.com/news/corporate-financial/2022/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Approves-First-LAG-3-Blocking-Antibody-Combination-Opdualag-nivolumab-and-relatlimab-rmbw-as-Treatment-for-Patients-with-Unresectable-or-Metastatic-Melanoma/default.aspx