Nature Reviews | 详述单克隆抗体的安全性与副作用

概述

单克隆抗体(Mab)目前已被确定为恶性肿瘤、移植排斥、自身免疫和传染病以及一系列新适应症的靶向治疗方案。然而，使用单克隆抗体会带来免疫反应的风险，如急性过敏反应、血清病和抗抗体的产生。此外，单克隆抗体还有许多与其特定靶点相关的不良反应，包括感染和癌症、自身免疫性疾病以及心脏毒性等器官特异性不良事件[1]。     

2006年3月，使用TGN1412(一种CD28特异性单克隆抗体)进行的首次人体研究中，产生了严重的细胞因子释放综合症并伴有多器官功能衰竭(目前CD28超激动剂通过优化剂量和审批流程，再次得到应用[2]）。     

以下内容回顾了单克隆抗体治疗中遇到的一些不良反应，并讨论了最小化这些事件风险的临床前试验。   

作者 |   Ning  

单克隆抗体的结构示意图和功能 单克隆抗体经过四代发展：小鼠单克隆抗体→嵌合单克隆抗体(将小鼠可变区(V)移植到人类恒定区(C)上)→人源化单克隆抗体(由人类IgG框架组成，只有小鼠来源的互补决定区(CDR))→全人源单克隆抗体。 中和作用：抗体Fab区域与抗原结合时，它会阻止其与配体的相互作用。 信号传递：抗体Fab区域与受体结合产生激动剂信号时，就会发生信号传递。 Fc区域发挥作用：抗体依赖性细胞毒性ADCC、补体依赖性细胞毒性CDC和抗体依赖性细胞吞噬作用ADCP。此外，单克隆抗体与新生儿受体FcRn相互作用，影响IgG穿透细胞屏障的运输，并调节抗体的循环水平，从而延长抗体半衰期。 单克隆抗体的结构示意图和功能  

单克隆抗体引起的副作用 

2.1   免疫反应   单克隆抗体在人体中通常具有良好的耐受性 ，但是其中一些元素可能被识别为外来物质，可引起免疫和先天反应的激活。注射单克隆抗体后的急性反应可由多种机制引起，包括针对单克隆抗体的急性过敏性(IgE介导)和类过敏反应、血清病、肿瘤溶解综合征(TlS)和细胞因子释放综合征(CRS)。临床表现包括注射部位的局部皮肤反应、发热和流感样综合征，以及可能致命的急性过敏反应和全身炎症反应综合征。 单克隆抗体的免疫原性不仅仅与同源性百分比相关，因为某些位置的特定氨基酸的改变也会影响免疫原性。 

2.2   感染   获得性免疫缺陷 ，通常是由于掩蔽了该单克隆抗体的靶配体。主要包括激活结核病和进行性多灶性白质脑病。这也侧面体现了靶配体在正常免疫系统中的保护功能，并可提供对该分子对抗特定病原体的功能新见解。 针对促炎细胞因子 TNFα 的治疗极大地促进了严重类风湿性关节炎的治疗。然而存在潜伏性结核病重新激活的趋势(可能是由于 TNFα 对抑制结核分枝杆菌十分重要)。下图表明：与对照相比，TNF-α的抗体中和减弱了肺中 NOS2(在肝脏中表达的酶)表达，并增加了细胞凋亡活性(箭头)。 

图片来源:Mohan VP, Scanga CA, Yu K et al. Infect Immun2001;69:1847–55.

2.3   血小板和血栓性疾病   药物诱导的免疫性血小板减少症可由许多药物引起，包括单克隆抗体。infliximab(靶向TNFα)、efalizumab(靶向CD11a)、rituximab(靶向CD20)和 Alemtuzumab 可引起急性、严重、自限性血小板减少症，但作用机制仍然模糊不清。 Alemtuzumab已成功用于自身免疫性疾病 ，尤其是多发性硬化症和难治性慢性淋巴性白血病(CLL)。但效果是以严重副作用为代价的：大约3%的接受Alemtuzumab治疗早期多发性硬化症的受试者出现血小板减少症，制造商建议在血小板计数低于50×109/L时停止治疗。这里报告了一名顽固性CLL患者，尽管在血小板计数超过97× 109 /L时停止治疗，但仍出现持续进行性血细胞减少。 图片来源：Haider I, Cahill M. Hematology. 2004 Oct-Dec;9(5-6):409-11.   

2.4   自身免疫性疾病   单克隆抗体 具有免疫调节作用（包括免疫抑制），但研究表明也会引起各种自身免疫病症，包括狼疮样综合征和药物相关狼疮、甲状腺疾病、自身免疫性结肠炎等。 Alemtuzumab 也可引起抗体介导的甲状腺自身免疫，这可能由于Alemtuzumab治疗后淋巴细胞减少介导。在一项对27名多发性硬化症患者进行的初步研究中，9 名患者产生了抗促甲状腺激素受体的自身抗体和对卡比马唑有反应的自身免疫性甲状腺功能亢进[3]。   

2.5   皮炎   EGFR特异性单克隆抗体cetuximab和panitumumab是难治性转移性结直肠癌的有效疗法。 这些单克隆抗体(连同小分子 EGFR 抑制剂)通常会导致面部和躯干上部出现皮疹，皮炎表现为皮肤干燥、瘙痒和红斑，一般为轻度至中度，通常发生在治疗的前两周。皮疹的存在与药物反应阳性之间存在正向相关性。  

与EGFR抑制剂相关的皮肤毒性管理指南 图片来源：Bianchini D, Jayanth A, Chua YJ，etc. Clin Colorectal Cancer. 2008 Jan;7(1):33-43.   

2.6   心脏毒性   曲妥珠单抗 是一种针对人ERBB2(也称为HER2\neu)的人源化单抗，已成功用于ERBB2阳性转移性乳腺癌患者。而其最严重的不良事件是心脏毒性。抗肿瘤和细胞毒性作用通过曲妥珠单抗对线粒体外膜通透性(MOMP)的作用联系在一起。曲妥珠单抗对乳腺癌细胞和心肌细胞的作用如下图a/b所示，具体机制在此不赘述，总而言之，抗体依赖性细胞介导的细胞毒性可能导致曲妥珠单抗心脏毒性。曲妥珠单抗还阻断神经调节蛋白 1(NRG1)介导的 Src 和粘着斑激酶(FAK) 激活，这似乎会加重左心室功能障碍。

总结

单克隆抗体在人体中通常具有良好的耐受性，但仍存在一些严重的副作用。我们需要认识到哪些类型的风险可能对应于哪些类型单克隆抗体，并采取措施识别和最大限度地减少潜在的不利影响。

通过合理的临床前和临床实践可以最大限度地减少输注反应，而通过适当的监测和选择治疗方法可以最大限度地减少感染倾向。在临床前，主要进行体外安全测试，并对人体的给药进行预测性测试。为确保临床试验中志愿者的安全，需要在科学家和临床医生、制药和生物技术公司以及参与开展和规范临床研究的个人之间保持沟通。

总之，这些措施将有助于提高单克隆抗体的安全性，这对于在人类疾病治疗中更多地使用基于单克隆抗体的疗法至关重要。

参考文献

[1] Hansel TT, Kropshofer H, Singer T, MitchellJA, George AJ. The safety and side effects of monoclonal antibodies. Nat RevDrug Discov. 2010 Apr;9(4):325-38. doi: 10.1038/nrd3003. Epub 2010 Mar 22.PMID: 20305665.

[2] Tyrsin D, Chuvpilo S, Matskevich A, et al.From TGN1412 to TAB08: the return of CD28 superagonist therapy to clinicaldevelopment for the treatment of rheumatoid arthritis[J]. Clinical andexperimental rheumatology, 2016,34(4 Suppl 98):45.

[3]Coles, A. J. et al. Pulsed monoclonal antibody treatment and autoimmunethyroid disease in multiple sclerosis. Lancet 354, 1691–1695.