2022AACR:未来生物医药研发新机遇(新靶点整理)

2022
04/23

+
分享
评论
小药说药
A-
A+

抗体联合细胞疗法,可以想见在未来案例会逐渐增多。 国内始终以偏成熟靶点布局。

▎追溯

2022年的AACR告一段落。有失败,也有新的机会。未来生物医药的走向是比较清晰的: 继续探索新一代的免疫检查点;ADC和改良PDC的探索;细胞治疗通用型探索;基因治疗。这些方面都在一定程度上有比较积极的进展。科学本身就是在黑暗中探索光明。如果未来谁都能看得见多远的地方,那大概率不是所有人的未来,未来是黑暗深邃的洞中的一束光,继续前行,是所有人的方向。 新一代免疫检查点 GPR65 41281650411174575 

GPR65 是一种 pH 感应 G 蛋白偶联受体,可作为人类肿瘤微环境中关键的固有免疫检查点,能够抑制炎性因子的释放,诱导组织修复基因的显著上调。Pathios开发GPR65小分子抑制剂PTT-3213 ,能够显著增加肿瘤微环境中CD8+ T 细胞和自然杀伤 T (NKT) 细胞。能够协同PD1抗体在小鼠MC38肿瘤模型中产生更好的药效。 67971650411174767 

CD200R1

3281650411175421 

CD200R1是一种在T细胞和髓系细胞上表达的抑制性受体,可以作为免疫检查点靶点。在CD200R1通路中的多个部件都有观察到与肿瘤免疫相关联,包括受体、其同源配体CD200和其下游适配蛋白DOK2。对不同类型肿瘤进行单细胞RNA测序,观察到在肿瘤浸润性淋巴细胞中CD200R1的表达。23andMe开发23ME-00610,靶向CD200R1抗体,能够有效增强T细胞对于肿瘤的杀伤。 68411650411175470 

CD155(PVR) 72861650411175939 

CD155(PVR)在癌细胞表面表达,通过多种作用机制,对于免疫激活起到调节作用,其配体有TIGIT,CD96,CD226。PVR表达水平的升高与抗pd -(L)1治疗的耐药性有关,而PVR的缺失会抑制肿瘤生长。 Nectin Therapeutics开发CD155抗体,NTX-1088。该抗体以高亲和力结合PVR,阻断其与TIGIT和CD96的相互作用,并阻止其抑制信号传导。此外,NTX-1088阻断了PVR与DNAM1 (CD226)之间的关键相互作用。与抗tigit单抗(tiragolumab)相比,NTX-1088作为单一药物在激活T和NK细胞方面表现出明显的优势。NTX-1088联合K药优于K药联合tiragolumab。与其他ICIs相比,NTX-1088表现出强烈的抗肿瘤作用,同时肿瘤内CD137+、DNAM1+、CD8+ T细胞显著升高。2022年第二季度进行IND。 17701650411176076 

PSGL-1

78001650411176284 


PSGL-1是维持巨噬细胞抑制表型并在肿瘤相关巨噬细胞上高表达的靶点之一。Verseau Therapeutics开发VTX-0811,靶向PSGL-1阻断型抗体,能够有效极化TAM。引起肿瘤微环境炎性反应,抑制肿瘤生长。 69671650411176464 

VSIG4 

10401650411176925

VSIG4蛋白是一种与B7家族免疫调节蛋白相关的免疫检查点。B7家族成员参与T细胞活化的正调控和负调控,VSIG4是已知的抑制T细胞增殖和IL-2表达的负调控因子。VSIG4表达的病理结果与炎症性疾病、肺癌发展、胶质瘤和多发性骨髓瘤相关,VSIG4成为药物开发的潜在靶点。VSIG4在肿瘤相关巨噬细胞中表达,特异性强。Verseau Therapeutics开发VSIG4特异性抗体能够极化抑制性巨噬细胞,向M1发展。无论是VSIG4抗体单药还是联合PD1抗体都能够在临床前的小鼠肿瘤模型中看到抑瘤效果。 5871650411177206 

PTPN2 

1521650411177728 

艾伯维开发PTPN2小分子抑制剂,能够释放CD8+T细胞的杀伤潜力,促进肿瘤微环境的炎症属性。 73831650411177866 

Leukemia inhibitory factor (LIF)

50791650411178330 

白血病抑制因子(LIF)是一种与肿瘤生长和转移相关的免疫抑制因子。在包括PDAC在内的多种肿瘤类型中,LIF过表达与预后不良和化疗耐药相关。临床前数据显示,LIF促进免疫抑制肿瘤微环境,阻碍细胞毒性CD8+ T细胞募集;低T细胞浸润也与PDAC患者的死亡率相关。临床前研究表明,lifi阻断抗体可使肿瘤对PD-1/PD-L1抑制敏感,抑制上皮-间质转化,与CT联合使用可延长生存期。AstraZeneca开发AZD0171,LIF特异性抗体。

  2251650411178473 

LSD1 

74381650411178989 

小细胞肺癌(SCLC)是一种具有早期原发性耐药的高侵袭性癌症,现有的免疫检查点药物临床获益有限。主要组织相容性复合体I (MHC-I)的突变或转录抑制是驱动T细胞治疗耐药性的关键机制。赖氨酸去甲基化酶1 (Lysine Demethylase 1, LSD1)通过调控组蛋白H3的单甲基化赖氨酸4和去甲基化赖氨酸9来调控基因表达。LSD1与诱导肿瘤的产生及发展有关,使其成为SCLC的治疗靶点,越来越多的证据表明LSD1是肿瘤固有免疫原性的抑制因子。 

93871650411179130 

IL-8 抗体 

87651650411179586 

血清中高浓度IL-8与不良预后和免疫治疗耐药性相关,包括 PD-1和CTLA-4药物。BMS开展BMS-986253联合anti-PD-1 nivolumab (NIVO) 和 anti-CTLA-4 ipilimumab (IPI)临床试验。 83541650411179808 

LRG1 

22831650411180246 53141650411180384 

ADC靶点 MUC1xEGFR ADC 

37511650411180900 46401650411181060 

CD19xCD20 ADC 

97521650411181516 92101650411181677 

GPRC5D 

27741650411182094 16051650411182235 

GPR56
47791650411182779 78411650411182914 

EGFR 

25331650411183330 88121650411183466 

CD205 

72441650411183985 45871650411184146 

BCAM 

92891650411184632 13711650411184791 

CD79b

50561650411185224 95911650411185340 

AXL 

10461650411185882 10871650411186124 

CD25 

221650411186698 1911650411186750 

HER2xTROP2 ADC

76311650411187295 25541650411187435 

CD70

10991650411187866 84891650411188004 

FOLR1

88191650411188366 27421650411188654 

HER2/TROP2/B7-H3/CLDN18.2/CLDN6 ADC 等 

12051650411189152 

细胞治疗,基因治疗暂未进行整理。 但这次Affimed的AFM13(CD16A/CD30双抗)预混脐带血来源的NK细胞疗法优异的临床试验结果,对未来现货型细胞疗法带来了一定的思路。抗体联合细胞疗法,可以想见在未来案例会逐渐增多。 国内始终以偏成熟靶点布局。新靶点,新技术,国外一直走在最前面,这种局面,短时间内无法改变。对于国内药企来说,这未必是坏事,至少有事可做,有项目可跟。国内还是有一些比较有潜力的biotech在未来有崛起的可能性。 但随着资本行情的回落,国内一些biotech在无现金流的支持下,外加管线老旧,人员涣散,研发乏力,逐渐开始没落,甚至垮掉。这对具备现金流来源的传统药企不失为一次机会,低价并购引进。 对于某些方面来说,不逾矩,有时候,其实,不是最低的要求,而是最高人格的信念。一个药物上市,是10到20年的周期,应该要包含很多研发人员无数个15天的夜以继日。 祝福那些一直在勤勤恳恳认真做药的研发人员,以及为真正做药而付出努力行业里的其他人员。有时候在这个世俗的世界里,谈人格显得有些肉麻,但我们作为人,显然要对自己有一点做人的要求。


本文由“健康号”用户上传、授权发布,以上内容(含文字、图片、视频)不代表健康界立场。“健康号”系信息发布平台,仅提供信息存储服务,如有转载、侵权等任何问题,请联系健康界(jkh@hmkx.cn)处理。
关键词:
细胞,表达,肿瘤,抗体,抑制

人点赞

收藏

人收藏

打赏

打赏

我有话说

0条评论

0/500

评论字数超出限制

表情
评论

为你推荐

推荐课程


社群

精彩视频

您的申请提交成功

确定 取消
剩余5
×

打赏金额

认可我就打赏我~

1元 5元 10元 20元 50元 其它

打赏

打赏作者

认可我就打赏我~

×

扫描二维码

立即打赏给Ta吧!

温馨提示:仅支持微信支付!