文献精读 | 硬膜外麻醉镇痛与肺癌术后无复发生存率：一项随机试验

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背  景

BACKGROUND

癌症是全球第二大死亡原因，也是中国的主要死亡原因。其中，肺癌是最为常见，也是致死率最高的癌症类型。手术切除是早期非小细胞肺癌的主流治疗方案，但术后癌症的局部复发或转移并不少见，这也是导致肺癌病人死亡的主要因素。

癌症的复发很大程度上取决于恶性细胞的转移潜能和机体的抗转移免疫能力。麻醉和手术都削弱了机体对癌症的防御，特别是自然杀伤细胞的功能。阿片类药物和挥发性麻醉药具有免疫抑制作用，可能与癌症的复发相关。全麻复合硬膜外麻醉技术可以减少阿片类药物和挥发性麻醉药物的需求量，进一步研究表明，硬膜外麻醉保留了肿瘤相关免疫功能，在动物实验中降低了癌症转移的发生率。

因此，本研究提出假设：在肺癌手术患者中，实施全麻复合硬膜外麻醉以及术后硬膜外镇痛可提高无复发生存期。此外，研究者还检验了全麻复合硬膜外麻醉可延长术后总生存期和肿瘤特异性生存期这一假设。

方  法

METHODS

研究设计

本研究为一项有两个平行实验组的随机对照试验。1）术前不给予药物干预，并对患者实施常规术中监测；2）随机化采用1:1不分层的方式，使用SAS 9.2软件生成的序列将受试者分入试验组或对照组。

 对照组：患者接受全身麻醉及术后自控式静脉镇痛。诱导期使用丙泊酚、舒芬太尼、罗库溴铵（视情况使用咪达唑仑）；维持期使用丙泊酚输注和/或七氟醚吸入（视情况吸入笑气）、阿片类药物（瑞芬太尼输注和舒芬太尼输注）和肌肉松弛剂（罗库溴铵或顺阿曲库铵），并视情况使用右美托咪定，术中维持BIS指数位于40-60之间。术后3天均提供患者自控式静脉镇痛泵，镇痛方案为：镇痛药物0.5mg/ml吗啡，单次给药剂量2ml，锁定时间8分钟，持续输注速度为1ml/h。

试验组：患者接受全麻复合硬膜外麻醉及术后自控式硬膜外镇痛。麻醉诱导前置入硬膜外导管，麻醉维持期间断输注0.375%罗哌卡因直到手术结束。全麻方案同对照组。术后3天均提供患者自控式硬膜外镇痛泵，镇痛方案为：镇痛药物0.12%罗哌卡因和0.5μg/ml舒芬太尼混合物，单次给药剂量2ml，锁定时间20分钟，持续输注速度为4ml/h。

① 记录术中阿片类药物用量、ICU留观时间。② 术后每日评估患者在静息状态下的疼痛等级（0-无疼痛，10-疼痛最剧烈），保持评分≦3。③ 术后镇痛不足的患者可在自控式镇痛的基础上追加镇痛药物（包括NSAIDS和其他阿片类药物）。记录术后阿片类药物用量。采取常规肺癌术后护理，24小时内无漏气、肺不张消失、胸液引流澄清且≦200ml可拔除引流管，次日出院。④ 患者术后第1年每3个月进行一次复发/转移评估（通常包括胸片、胸部CT、PET、痰细胞学和肿瘤标志物），术后第2年每6个月评估一次，此后每年评估一次；有淋巴结转移的患者应始终每3个月进行一次评估。

研究对象

18-80岁，临床诊断为肺癌，进行肺癌根治术且要求术后自控式镇痛的患者。

排除标准为：1）已并发远处转移，其他脏器患有恶性肿瘤，术前接受过放疗、化疗或免疫治疗；2）患有自身免疫性疾病，1年内曾接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗；3）严重的神经系统疾病、肝脏疾病、肾衰竭、肾脏替代治疗，或ASA评分IV级及以上；4）1年内麻醉或手术史；5）硬膜外麻醉禁忌证；6）试验相关药物过敏史。

主要结局

无复发生存期：从手术到首次发现复发/转移时间或全因死亡时间（死亡时尚未出现复发/转移）

次要结局

    1）总生存期：从手术到全因死亡的时间

    2）肿瘤特异性生存期：从手术到肿瘤特异性死亡的时间    

    3）围手术期阿片类药物消耗量

数据分析

对照组与试验组的基线数据以平均值±标准偏差（SD）或中位数（四分位数间范围[IQR]）表示。当两组基线数据的绝对标准差≧0.196时，视为组间不平衡，由Austin方程进行调整（表1）。

▲ 表 1 

无复发生存期、总生存期、肿瘤特异性生存期均通过Kaplan–Meier估计量进行分析，对数秩检验评估组间差异，使用单个Cox 比例风险模型调整临床已知变量。

对于所有假设，双尾P值<0.05被认为具有统计学意义。对于治疗效果和临床已知变量之间的相互作用，P值<0.10被认为具有统计学意义。所有统计分析均使用SPSS 25.0软件和统计软件包R。

结 果

RESULTS

2015年5月25日至2017年11月11日，共400例患者被纳入研究，随机分为全身麻醉组(n=200)或全麻联合硬膜外麻醉组(n=200)，84%（400人中的336 人）经组织学证实患有肺癌，其中共6例出现方案偏差（2例因术后严重恶心呕吐，术后镇痛时间小于24h；4例因镇痛不足或大出血由硬膜外镇痛改为静脉镇痛）。术后1年，1人失访，14人死亡，其余均完成随访。随访期结束（2019年11月30日）时（中位数：32个月；四分位数范围：24至48个月），共7例患者（1.8%）失访。

▲ 图 1

主要结局

两组的无复发生存期没有显著差异（图2）。随访期结束时，对照组中54名患者复发或死亡（27%），试验组中48名患者复发或死亡（24%）（调整后HR：0.90；95%CI：0.60-1.36；P=0.608）。切合方案集也未见明显差异，对照组共199人中54名患者复发或死亡（27%），试验组共195人中48名患者复发或死亡（25%）（调整后HR：0.92；95%CI：0.61-1.39；P=0.688）（表2）。

▲ 图 2

次要结局

试验组手术期间及术后3天的阿片类药物消耗量比对照组更少。试验组围手术期阿片类药物的总消耗量较对照组减少了约8%（表2）。

▲ 表 2

两组之间的总生存期和肿瘤特异性生存期没有统计学意义或临床意义的差异（表3）。在确诊为肺癌的亚组分析中，两组之间的无复发生存期、总生存期或肿瘤特异性生存期均无显著差异。（图3）在ICU入住数据方面，全麻联合硬膜外麻醉组ICU留观发生可能较小，胸管拔除较早，住院时间剪短（图4）。

▲ 表 3

▲ 图 3

▲ 表 4 

患者安全性结局

全麻联合硬膜外麻醉组患者高气道压、心动过缓和高血压发生率低，而易发生术中低血压，更长给予血管加压药（表 5）。

▲ 表 5

总 结

CONCLUSION 

与全身麻醉-静脉镇痛相比，全麻复合硬膜外麻醉-硬膜外镇痛并没有提高无复发生存期、总生存期和肿瘤特异性生存期，也没有改善整个人群或确诊肺癌患者的其他生存结局。尽管体外和动物实验均支持区域麻醉-镇痛可减少癌症复发这一理论，但现有的证据并不足以印证其临床意义。

对于没有禁忌症的患者，硬膜外麻醉通常是成功且安全的。硬膜外麻醉-镇痛消耗的阿片类药物虽减少了约8%，但提供了更优质的术后镇痛，在0-10分疼痛量表中，接受硬膜外镇痛的患者的量表中位数降低了1分。但硬膜外麻醉的患者术中低血压的发生率较全身麻醉的患者高出22%，且该试验并没有评估特定器官的功能损伤及术后恢复情况。因此无法全面评估硬膜外麻醉-镇痛的总体风险和益处。

总之硬膜外麻醉-镇痛仍是肺癌手术的合理选择方案，但不应期望它会降低肺癌复发的风险。

原始文献：

Xu, Z.Z., Li, H.J., Li, M.H., Huang, S.M., Li, X., Liu, Q.H., Li, J., Li, X.Y., Wang, D.X., and Sessler, D.I. (2021). Epidural Anesthesia-Analgesia and Recurrence-free Survival after Lung Cancer Surgery: A Randomized Trial. Anesthesiology 135, 419-432.

编辑：MiLu.米鹭

校对：Michel.米萱

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