恩替卡韦ETV的耐药检出率竟高达17.1%

随着“4+7”药物带量采购的实施，价格已不再限制乙肝患者用药选择，药物疗效成为乙肝患者最关注的问题。目前低耐药屏障的NAs药物LAM、ADV和LdT已逐渐换成高耐药屏障的ETV和TDF。

但临床中的耐药率真的就此下降了吗？

本期给大家分享一篇佑安医院于2018年发表在International Journal of Antimicrobial Agents（IF 4.615，2018）上的一篇文章—— Trends in hepatitis B virus resistance to nucleoside/nucleotide analogues in North China from 2009–2016: A retrospective study，带我们了解真实临床中耐药的发生情况。

NAs可直接靶向由聚合酶（Pol）基因编码的病毒逆转录酶（RT），并有效抑制HBV复制。因此，与NAs耐药相关的所有突变都位于RT区。长期使用NAs药物的患者易发生HBV耐药突变。目前高耐药基因屏障药物ETV、TDF和TAF被指南推荐为一线药物。但由于价格便宜耐药屏障较低的LAM，LdT或ADV最开始被选为抗病毒药物，因此我国HBV NAs的耐药情况严重，临床上监测HBV对NAs的耐药性至关重要。

材料 

2009-2016年北京佑安医院接受HBV NAs治疗的131824HBV感染患者，所有入组患者均表现为HBsAg阳性和/或HBV DNA阳性大于6个月，12515例患者进行了HBV耐药性检测。一年内多次测试仅分析最后一次。只具有继发耐药突变的样本不计算在内。

方法 

耐药检测使用ABI 3730xl DNA 分析仪直接测序法。

3.1 原发性耐药患者比例不断增大 

入组患者主要来自中国北部和东北部。大多数接受一种或多种NAs治疗，包括LAM，ADV，LdT，ETV和TDF。

研究结果统计原发耐药突变的患者高达4491位，占所测试的12515名患者中的35.9％。

3.2 乙肝病毒的耐药突变模式呈动态变化 

5种NAs药物的结构不同出现了四种病毒进化途径并且存在交叉耐药。M204I/V±L180M是8年来最常见的模式，每年突变率>50％，L180M+M204I/V或M204I赋予HBV对LAM和LdT的抗性，LAM和LdT耐药在北京佑安医院本次研究的患者中占主导地位。ETV的突变模式L180M+M204I/V±I169±T184±S202±M250在2016年攀升至17.1％。多药耐药性突变2016年增长率为8.4％。ETV耐药性和多药耐药性的增加意味着HBV对高遗传屏障抗病毒药物的耐药性已经基于对LAM，LdT和ADV的耐药而出现。大多数具有NAs抗性突变的4491名CHB患者接受过NAs单药治疗。如下图所示. 在4491名患者中接受了低遗传障碍和高遗传障碍的综合治疗LAM/LdT/ADV +（ETV/TDF）使用者，是总数最多的人群。

耐药突变模式发生动态变化

如下表所示，这种联合治疗导致22.8-37.4％的患者出现不同NAs耐药突变模式。一些患者的用药史不明，占耐药性的17.2-27.6％。ETV单药治疗与所有耐药突变的15.7％相关，平均42.6％的患者在2009至2016年期间为ETV使用者。总体而言，≥60％具有阳性检测耐药突变的患者接受单药治疗或联合治疗，包括LAM，LdT或ADV与其他抗病毒药物。

(表2）

3.3 HBV 基因C型比B型更易发生耐药 

HBV基因型B和C两种基因型均表现出对LAM和LdT的耐药，但M204I在基因型B中比在基因型C中更常见（40.3％对20.8％），而L180M+M204I/V在基因型C中出现更频繁（23.3％对31.3％）。ADV耐药位点N236T在基因型B比C中更频繁（11.3％对1.8％）。突变模式A181T/V，ETV耐药（L180M+M204I /V±I169±T184±S202±M250）和多药耐药性在基因型C更频繁（表3）。

（表3）

过去几年大量慢性HBV感染者使用低耐药屏障NAs药物——LAM，LdT和ADV，这些患者存在高耐药风险。因此，迫切需要进行用药前检测以及调节抗HBV治疗，例如， 通过避免序贯疗法，频繁更换抗病毒药物或在抗药性发生后进行非标准化治疗。这项回顾性研究对于揭示华北地区目前的耐药情况以及为HBV耐药性的管理提供了有力支持。 一旦出现耐药突变体，HBV准种就会存在很长时间并且难以清除。经受过LAM治疗是ETV产生耐药的主要原因。

因此，强烈推荐常规NAs抗性突变检测，以及早检测NAs抗性并及时调整抗HBV药物。

药物的广泛使用更需关注耐药人群

随着核苷（酸）类似物价格大幅度下降，越来越多的乙肝患者使用ETV或TDF核苷（酸）药物进行抗病毒治疗。这也就意味着发生耐药的患者数量可能越来越多，但乙肝患者的耐药检测率有所下降，而耐药率却呈上升趋势。尤其高耐药屏障药物ETV的耐药发生率在 2016年达到17.1%（未计算单独M204±180M位点变异导致的ETV不敏感比率），证明即使现在药物耐药屏障高了，耐药也时常发生，耐药的预防和处理仍然是乙肝治疗过程中的重要问题。

科学管理耐药，合理进行检测将惠及更多的乙肝患者。

耐药突变模式动态变化，治疗方案更换前密切关注患者耐药情况

M204I /V±L180M是8年来最常见的模式，每年突变率> 50％。这与患者使用过LAM与LdT有关，因此临床上非一线药物换为一线药物时，应密切关注患者是否已经发生了部分位点突变，避免后续耐药的发生。