梅奥Shaji Kumar：多发性骨髓瘤生化复发和临床复发的预后对比

  多发性骨髓瘤  

今天分享梅奥诊所Shaji K Kumar牵头的一篇新作，作者回顾性分析了梅奥数据库1347例复发性多发性骨髓瘤患者，旨在探寻生化进展时便给予初始治疗的预后是否优于临床进展时治疗。结果发现与生化进展患者相比，临床进展患者预后较差，并且一线治疗缓解更深的患者临床进展更少。此外，诊断时如果存在特定的CRAB症状，则预示着复发时可能会出现相似的CRAB症状。

  研究方法

作者回顾性分析了梅奥诊所数据库2001.1.15-2018.12.15诊断的、至少复发1次的MM患者。同时符合生化进展（biochemical progression,BP）和临床进展（clinical progression,CP）标准的患者纳入CP组。

临床复发的定义：患者根据IMWG标准有CRAB症状证据（大小增加≥50%或新发浆细胞瘤/骨病变，高钙血症≥11.5 mg/dL，血红蛋白降下降≥2 g/dL或≤10 g/dL，血清肌酐升高≥2 mg/dL或高粘滞血症）。

侵袭性复发的定义：复发时出现新的髓外病变(EMD)、浆细胞白血病(PCL)或需要血浆置换的高粘滞血症。

  研究结果

患者

患者基线特征见表1。总体而言，最终分析纳入了1347例患者。诊断时的中位年龄为62.9岁，59.6%为男性；复发时的中位年龄为65.2岁。与BP组相比，CP组从诊断至首次复发的中位时间为22.8个月，中位时间短了2.9个月。除ISS分期外，CP组患者在MM诊断时更易出现包括高危FISH、乳酸脱氢酶升高和EMD在内的高危特征；此外与BP组相比，CP患者在基线时更常发生非分泌性疾病和高钙血症。

患者中超过82%既往接受过新型药物治疗，包括超过21%同时暴露于含PI和IMID方案。与CP组相比，BP患者接受新型药物治疗比例更高(85.4% vs 77.7%)，含来那度胺的维持治疗也更多(15.6% vs 10.7%)。近一半的研究人群接受了一线自体干细胞移植(ASCT)，且BP组较CP组更多ASCT(50.8% vs 42.9%)。

治疗缓解方面，BP组患者一线治疗后达到≥VGPR缓解的比例更高(59.9vs 52.9%)，但两组之间达到CR的患者百分比相似。超过42%的患者在初次治疗或维持治疗期间复发，且CP组中更普遍（45.7% vs BP组39.9%）。

复发后，40.3%的患者接受含IMID的治疗，27.7%的患者接受含PI的方案，22.7%的患者接受含PI + IMID的治疗；BP组接受含IMID治疗的患者多于CP组(42.8% vs 36.5%)，而CP组接受基于PI + IMID治疗的患者多于BP组(26.0% vs 20.6%)。近15%的患者在第2次缓解时接受了ASCT，CP组和BP组之间无显著差异。

进展模式

813例患者(60.4%)发生BP，534例患者(39.6%)发生CP，包括94例患者(6.9%)发生侵袭性复发（表2）。近60%的患者时在2013年或之后诊断为复发性MM，其余患者在2004年至2012年间诊断为复发。在CP患者中，复发时出现不同的CRAB症状，最常见的是新发/进展性骨病(80.9%)，其次是贫血(38.0%)和肾衰竭(12.7%)，此外6.6%的CP患者复发时发生高钙血症；72例患者(13.5%)在复发时出现> 1种CRAB症状。

有趣的是，诊断时有特定CRAB症状的患者倾向于复发时伴相同症状，例如，与诊断时无高钙血症的患者相比，诊断时有高钙血症的患者在首次复发时出现高钙血症的比例更高（表3）。此外，诊断时伴贫血的患者肾功能不全的发生率较高，但首次复发时新发骨病的可能性较低；诊断时患有骨病的患者首次复发时肾功能不全和贫血的发生率较低。

生存情况

中位随访时间为10.7年。从诊断开始的中位OS为76.0个月，其中CP组从诊断开始的中位OS为56.1个月，BP组为93.4个月(p< 0.001)。对于整个组，二线治疗的中位TTNT为13.7个月，首次复发后的中位OS为46.6个月，Kaplan-Meier曲线见图1。与BP相比，CP患者二线治疗后的中位TTNT更短（9.6 vs 17.0个月，p < 0.001），首次复发后的中位OS也较短（26.2 vs 59.4个月，p < 0.001）。此外在CP患者中，复发时呈“侵袭性”的患者较“CRAB” 特征患者，从二线治疗后的中位TTNT（6.0 vs 11.0个月，p < 0.001）和从首次复发开始的OS（17.2 vs 28.1个月，p < 0.001）均显著缩短。

排除非分泌型疾病患者后，BP组和CP组的生存率差异仍存在。在该1300例患者亚组中，BP和CP二线治疗后的TTNT分别为17.0个月和9.6个月(p < 0.001)，而BP和CP首次复发后的OS分别为59.2个月和26.2个月(p < 0.001)。

使用多变量校正Cox比例风险模型发现，CP(较BP)是二线治疗TTNT较短的预测因素，包括诊断时ISS III期、高危FISH和初次治疗/维持治疗期间复发也是预测因素，而一线ASCT是二线治疗后TTNT较长的预测因素（表4）。此外CP也是首次复发后OS较短的预测因素，包括年龄> 65岁、男性、ISS III期、诊断时高危FISH、诊断时存在EMD和初次治疗/维持治疗期间复发也是。

影响临床进展的因素

在多变量logistic回归模型发现数个参数与发生CP的风险增加相关（表5）。男性、浆细胞标记指数(PCLI)≥2%和诊断时EMD与CP风险升高相关，而一线治疗后达到≥VGPR缓解与CP风险降低相关。

  讨论

复发时存在临床特征的患者的总生存期和进展后生存期比仅生化复发的患者更差。大约一半的CP在积极治疗期间出现复发，表明即使密切监测的患者也可能在复发时出现CRAB特征。预测CP发生的因素包括男性、诊断时PCLI≥2%和EMD。一线治疗缓解更深的患者不太可能发生CP，这一结论再次强调了一线治疗深度缓解的必要性，尤其是诊断时伴高危因素的患者。患者在复发时往往表现出与诊断时相似的CRAB症状。

与BP相比，在初级治疗/维持治疗期间的CP发生率更高。此外，初次治疗/维持治疗期间复发预示着进展后TTNT和OS的恶化。这是一个重要的发现，反映了目前持续治疗策略的趋势，但也反映了治疗期间复发的患者可能具有更多的耐药性和侵袭性生物学特征，这种复发（无论是BP还是CP）应更谨慎地处理。

MM领域的一个重要问题是，在生化复发还是出现临床体征/症状时治疗复发性疾病。考虑到本研究中CP组至二线治疗的时间较短，这些患者很可能具有独特的生物学特性（至少一部分患者具有），因此易出现伴临床特征的进展，而非M蛋白（M spike）数值的增加。当然作者也承认，复发后早期治疗可能无法改变所有患者的生存期，需要进一步识别可以获益于早期治疗的患者特征。

参考文献

Sarah Goldman-Mazur ,et al.Outcomes following biochemical or clinical progression in patients with multiple myeloma.Blood Adv . 2022 Apr 12;bloodadvances.2022007082. doi: 10.1182/bloodadvances.2022007082.

打赏