【衡道丨文献】儿童皮肤组织细胞增生（下）（ps：文末有彩蛋）

本次“儿童皮肤组织细胞增生症”系列将为大家详细介绍如下内容： 

一、朗格汉斯细胞组织细胞增生症 

二、未定类组织细胞增生症

三、ECD 

四、ALK阳性组织细胞增生症 

五、幼年性黄色肉芽肿 

六、良性头部组织细胞增生症 

七、泛发性发疹性组织细胞瘤 

八、播散性黄色瘤 

九、丘疹性黄色瘤 

十、Rosai–Dorfman病Rosai–Dorfman–Destombes disease

（六）良性头部组织细胞增生症Benign Cephalic Histiocytosis（BCH）

BCH是发生于幼儿的一种罕见的、自限性组织细胞增生性病变，主要累及面部。

 发病机理

BCH的发病机理尚未明确。

 临床特征

通常在1岁前发病，所有病例均发生于3岁前，男性略有优势。皮肤特征性改变是出现2-5mm的粉红色到红棕色的斑点和丘疹，最初出现在面部，继而发展至耳朵和颈部(图1A)。偶尔，小腿和手臂上也可能出现病变，臀部和大腿的受累概率更低。皮损会在几个月到几年的时间里自发消退。大多数患儿在其他方面都很健康，黏膜和内脏也不受累。

 组织形态学

最典型的镜下改变是局限于真皮浅层、界限清楚的组织细胞浸润，由单形性细胞和空泡状巨噬细胞组成。泡沫细胞和嗜酸性粒细胞比JXG中少见。免疫组化结果与JXG相似，即CD68、CD163和FXIIIa阳性(图1B，C)。

图1.良性头部组织细胞增生症。A，临床表现：面部、颈部多发紫罗兰色小丘疹。B，真皮浅层可见空泡状的非黄色化组织细胞聚集。C，CD163阳性。

 鉴别诊断

鉴别诊断包括：LCH，皮肤肥大细胞增生症，以及其他非LCH组织细胞病变，尤其是JXG和GEH。

 治疗

BCH为自限性疾病，无需接受额外治疗。

（七）泛发性发疹性组织细胞瘤Generalised Eruptive Histiocytoma（GEH）

这是一种非常罕见的疾病，也可能被低估。它的特点是反复出现小的、轴向分布的丘疹，这些丘疹可以愈合，但会留下色素沉着的斑点。成年人比儿童发病率更高。儿童通常在4岁之前发病，甚至在出生时就被诊断。

 发病机理

GEH的病因尚未确定。研究人员发现，在其他非LCH疾病的早期可见GEH样改变，因此认为GEH可能是非LCH疾病的早期、不确定阶段，如播散性黄色肉芽肿、播散性黄色瘤(XD)或进行性结节性组织细胞增生症。

 临床特征

皮疹的特点是反复出现的红棕色丘疹。病变可自发消退，也可持续存在。每次发病时，可有上百个丘疹(直径均小于10mm)分布在手指、四肢近端，偶尔也在面部出现(图2A)。丘疹通常对称排列，偶尔累及黏膜表面。在某些患儿中，可能会呈不对称的分布，丘疹可以发展为黄色瘤。

 组织形态学

形态与BCH非常相似。真皮浅层和真皮中层通常可见略空泡状的组织细胞弥漫浸润，混有少量淋巴细胞(图2B)。极少数病例中可见苔藓样改变。黄色瘤样细胞和多核细胞并不常见，偶尔可见梭形细胞。免疫组化染色显示成熟组织细胞标记，如CD68、CD163和FXIIIa。

图2.泛发性发疹性组织细胞瘤。A，腿部有多处小的淡黄色病变。B，真皮浅层空泡状组织细胞伴淋巴细胞浸润。

 鉴别诊断

鉴别诊断包括LCH，色素性蕈麻疹，以及其他非LCH病变。

 治疗

该疾病为自限性疾病，且不出现系统性症状，因此无需额外治疗。

（八）播散性黄色瘤Xanthoma Disseminatum (XD)

XD是一种罕见的组织细胞增生性疾病，累及皮肤和黏膜，偶尔也可累及下丘脑和脑垂体，导致短暂性尿崩症。发病年龄从8个月到85岁不等，超过60%的患者在25岁前发病。

 发病机理

其病因尚不清楚。由于大多数患者的血脂水平正常，因此XD被认为是一种反应性、组织细胞增殖性疾病，并伴有继发性脂质沉积。

 临床特征

患者出现大范围的黄色至红褐色丘疹，常融合成斑块，累及屈曲部位。通常在童年或青壮年发病。其他特征包括黏膜病变、尿崩症和血胆固醇或甘油三酯水平升高。临床病程通常是慢性的，部分患者会自发好转。主要的皮损改变为淡黄色、红色或棕色丘疹。发病早期在面部、躯干的皱褶和屈曲区以及四肢近端对称排列的数百个丘疹为其特征性表现。病变往往会聚集成结构良好的、可能造成毁容的斑块。

 组织形态学

早期真皮内有致密的扇形巨噬细胞浸润，伴少量泡沫细胞。发育良好的病变含有扇形细胞、泡沫细胞、其他炎症细胞、杜顿细胞和异物巨细胞。组织细胞表达非LCH标志，如CD68、CD163和FXIIIa。

 鉴别诊断

虽然扇形巨噬细胞被认为是典型的早期病变，但晚期皮损含有泡沫状巨噬细胞，其外观与JXG、发疹性黄色瘤和其他非LC组织细胞增生症没有什么区别。大多数情况下，这些其他情况可以通过临床和组织病理学的发现来排除。

 治疗

XD是一种罕见的疾病，目前还没有系统治疗的临床对照试验。口服皮质类固醇、外科手术、环磷酰胺、环孢素A和2-氯脱氧腺苷都被使用过。

（九）丘疹性黄色瘤Papular xanthoma

丘疹性黄色瘤相当于单发的XD。在婴儿、儿童和成人中，它的临床特点是一个或几个模糊的丘疹，含有泡沫巨噬细胞。疣状黄色瘤可见于生殖器和发炎的皮肤，尤其是CHILD综合征。

进行性粘液性家族性组织细胞增生症Progressive mucinous familial histiocytosis(PMFH)

PMFH是一种极其罕见的、良性的、仅皮肤受累的非朗格汉斯细胞组织细胞增生症。大多数病例是通过常染色体显性遗传的，也有罕见的散发病例被报道。女性更多见。该病变好发于童年或青春期，永远不会自发消失。

 发病机理

最近报道了一例家族性患者，30岁女性，存在PDGFRB基因的功能获得性错义突变。

 临床特征

皮损最早出现在儿童或青春期早期，表现为面部、手、前臂和腿上对称分布的多个肉色到微红色或褐色的无症状丘疹。丘疹之间没有融合。临床病程总是慢性的，不出现自发缓解。黏膜和内脏都不会受到累及。

 组织形态学

组织学特征是真皮上部和中部有梭形或上皮样组织细胞聚集，并伴有黏蛋白沉积(图3A，B)。组织细胞具有与成熟巨噬细胞相同的表型(即CD68和CD163阳性)。

图3.进行性黏液性家族组织细胞增生症。A，真皮浅层和中层组织细胞聚集，背景黏液变。B，阿尔新蓝阳性。

 鉴别诊断

鉴别诊断为其他非朗格汉斯细胞组织细胞增生症、多核细胞血管组织细胞瘤和多发性皮肤纤维瘤。

 治疗

目前还没有特效的治疗方法。非美观的损伤可以用CO2激光治疗或冷冻治疗。如果最近关于PDGFRB突变的报道得到证实，伊马替尼也将是一种潜在的治疗方法。

（十）Rosai–Dorfman病Rosai–Dorfman–Destombes disease (RDD)

RDD是一种少见且通常持续时间较长的组织细胞增生性疾病。其特点是双侧颈部淋巴结肿大(但无痛)、发热、贫血、血沉升高、C反应蛋白水平升高、中性粒细胞增多和多克隆高丙种球蛋白血症。皮肤损害也可能发生，单独出现或伴有全身性疾病。皮损在临床上并无特异性。

 发病机理

RDD的病因尚未确定，有假说推测其发病与病毒感染相关。BRAF突变在RDD中很少见，可能存在MAPK途径基因的突变，尽管突变的频率低于L组的组织细胞增生症。伴颈部淋巴结肿大的典型表现在非洲裔的青少年和年轻人中更常见。RDD的家族和遗传形式与SLC29A3的突变有关，该基因编码人类平衡核苷转运体hENT-1。SLC29A3突变还可导致常染色体隐性遗传病H综合征和家族性组织细胞增生症。这组疾病被认为属于同一种谱系。

 临床特征

RDD在很大程度上是一种儿科疾病。典型的患者是具有显著淋巴结肿大的幼儿，尤其是颈部淋巴结。超过40%的RDD患者至少有一个结外部位受累。约10%的患者会发生皮肤受累。典型的皮损是多发性、广泛性、小的红棕色丘疹或结节。皮肤可能是唯一受累的器官，目前越来越多仅皮肤受累病例被报道。也可以看到孤立的皮肤和软组织受累。皮肤是孤立性RDD最常见的发病部位。虽然RDD通常是一种惰性的自限性疾病，但部分患者可表现为持续的缓解复发的病程。

 组织形态学

在过去，RDD的特征是基于受累淋巴结中的特定改变。然而，即使没有淋巴结受累，也可以依靠皮肤中一致的、独特的组织病理学和免疫组织化学特征对RDD进行诊断。在真皮中可见弥漫的组织细胞浸润，散在分布淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞。组织细胞有大的泡状核和大的核仁，并有丰富的泡沫状嗜酸性胞浆。伸入征象(红细胞、浆细胞和/或淋巴细胞被组织细胞吞噬)总是存在(图4A，B)。组织细胞为S100+/CD68+/CD14+/CD163+巨噬细胞，CD1a和CD207阴性。此外，病变通常含有丰富的多克隆浆细胞，常表达IgG4抗体。大多数病例表达Cyclin D1和pERK，表明MAPK-ERK通路处于激活状态(图4C，D)。

图4.Rosai–Dorfman病。A，致密的细胞在真皮圈层及皮下组织浸润，表皮不受影响。B，较大的组织细胞，伴巨细胞和伸入现象。大量由淋巴细胞和浆细胞组成的单核细胞。C，大细胞显示S100阳性。D，pERK阳性。

 鉴别诊断

由于RDD的皮肤损害在临床上并无特异性，其鉴别诊断应包括其他组织细胞增生症，特别是JXG，它也可以具有大的S100+组织细胞，以及伸入现象。然而，在JXG中通常不会存在RDD中典型的细胞核(通常是大的、清晰的核，及大核仁)。结节病和肉芽肿性感染性疾病也应该考虑到鉴别诊断中。皮肤RDD的诊断需要结合典型的组织学和免疫组织化学。

 治疗

大部分皮损是无症状的，且可以自愈，因此不需要治疗。当需要治疗时(破坏性病变、播散性疾病或引起身体损害的病变)，通常采用手术切除和/或全身皮质类固醇。然而，目前还没有进行临床对照试验。根据个案报道，沙利度胺、伊马替尼、2氯脱氧腺苷和氯法拉滨均对病变有所改善。

 总结

儿童皮肤组织细胞增生症是一组异质性疾病，有些很常见(如JXG)，有些则很少见。大多数疾病可根据典型形态学和免疫表型进行诊断。有小部分病例的诊断具有挑战性，需要结合临床表现、影像学、分子特征和组织学检查。精准诊断及分子改变的发现会给临床医生提供靶向治疗的可能，尤其是针对播散性病变。

本文根据2022年1月Histopathology 杂志发表的题为“儿童皮肤组织细胞增生症”文章进行编译，图文来自文献原文。

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