【衡道丨文献】儿童皮肤组织细胞增生症（中）

本次“儿童皮肤组织细胞增生症”系列将为大家详细介绍如下内容：

 一、朗格汉斯细胞组织细胞增生症 

二、未定类组织细胞增生症 

三、ECD 

四、ALK阳性组织细胞增生症 

五、幼年性黄色肉芽肿 

六、良性头部组织细胞增生症 

七、泛发性发疹性组织细胞瘤 

八、播散性黄色瘤 

九、丘疹性黄色瘤 

十、Rosai–Dorfman病Rosai–Dorfman–Destombes disease 

（二）未定类组织细胞增生症Indeterminate cell Histiocytosis, ICH

ICH是一种非常罕见且仍有争议的病变，病变的组织细胞具有朗格汉斯细胞和巨噬细胞的免疫表型特征。该病可发生在成人、青少年和婴儿中，也有先天性病例报道。ICH主要表现为皮肤性病变，也有少数内脏受累的报道。

 发病机理

部分ICH患者存在BRAF V600E的激活性突变。也有文献报道NCOA2基因与ETV3基因易位。有假说提出，ICH细胞是由于组织细胞发育早期停滞，因为真皮巨噬细胞被认为是朗格汉斯细胞、未定类组织细胞和巨噬细胞共同的祖细胞。

在部分儿科病例中(特别是那些有孤立病变的病例)，以下情况可能为反应性：组织细胞对创伤或感染性刺激可能会有反应。在其他病例(特别是成人)中，一些患者同时发生ICH和ECD。

 临床特征

多发和单发的ICH在文献中均有报道。通常情况下，皮肤病变表现为坚硬的、红棕色丘疹，直径<10mm。单发时表现病变质地软，直径约10 mm。临床病程多种多样，病变范围可大可小。有时，皮损可能部分或完全愈合；或者，皮损出现进展。组织形态学对准确诊断是至关重要的。

 组织形态学

光镜下在真皮内可见边界清楚或弥漫分布的单形性组织细胞浸润(图1A，B)，亲表皮性较LCH少见。组织细胞胞浆嗜酸性，偶尔呈梭形、扇形或空泡状，但它们也可能出现与LCH类似的肾形核。淋巴细胞多见，偶尔可见嗜酸性粒细胞。免疫表型方面，CD1a、CD68特征性表达，微弱或局灶性表达S100。不存在Birbeck颗粒，因此CD207(Langerin)可用来区分ICH和LCH(图1C，D)。

图1. 未定类组织细胞增生症。A，真皮内组织细胞弥漫浸润，可见大片坏死区[H&E]，无亲表皮性。B，单形性非黄色样组织细胞，部分呈肾形核。核分裂像并不少见(H&E)。C，大多数细胞表达CD1a。D，仅有成簇的细胞表达CD207。

鉴别诊断

ICH的皮肤改变并非一成不变。可与遗传性发疹性组织细胞瘤(GEH)、JXG和先天性自愈性网状组织细胞增生症的丘疹在外观和分布情况一致。尽管通常情况下形态学能帮助ICH的诊断，其特征性的CD1a+/CD207免疫表型能使诊断更加明确。

 治疗

通常不需要经过特殊治疗，因为本病无症状，且通常是自限性，不会进展。如果是单病灶，可以通过手术切除。

（三）ECD

ECD是一种罕见的组织细胞增生性疾病，目前归入L组。ECD是一种严重的组织细胞增生性疾病，以黄色肉芽肿样组织细胞浸润伴内脏受累为特征。平均发病年龄为55-60岁，但也有少数的儿童病例。可能原因是在缺乏分子检测的情况下，一些发生于儿童的早期ECD病例被诊断为散发性黄色肉芽肿。

 发病机理

约50%的病例存在BRAF V600E突变，剩余病例中的40%可检测到激活MAPK通路的分子改变。

 临床特征

ECD的诊断主要基于其独特的临床表现和影像学特征，如长骨对称性高代谢性骨硬化(约95%的病例)，肾周脂肪浸润(“毛肾”)和主动脉周围浸润(“主动脉涂层”)。约30%的患者出现皮肤受累，典型的表现为双侧、对称性、眼周、黄色瘤样病变。然而，也有多发病变的报道，特别是在儿童中，此时表现为头部、眼睑和四肢出现斑片状病变、丘疹-结节性病变或斑丘性病变并伴有中央性萎缩。

 组织形态学

对于ECD的诊断应密切联系组织形态学、临床表现和影像学。镜下可见黄素化的组织细胞分布在纤维或肉芽肿背景中，伴有部分Touton细胞，或呈JXG样病变，并伴有炎症细胞(主要是淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞)。病变细胞表达CD68、CD163，局灶性表达FXIIIa，但不表达CD1a和CD207。在大多数病例中pERK免疫组化阳性，约60%的病例中BRAF V600E突变特异性抗体VE1免疫组化呈阳性(图2A-E)。

图2.ECD。A，真皮内组织细胞聚集而不累及表皮。可见大量大细胞与淋巴细胞混合存在。B，黄素化的中等大小的组织细胞。C，巨大多核非脂化细胞，这些细胞与淋巴细胞混杂分布。D，表达CD163。E，pERK阳性。

 鉴别诊断

皮肤病变与幼年性黄色肉芽肿难以区分。

 治疗

BRAF抑制剂维莫拉法米可有效治疗携带BRAF V600E突变的难治性ECD患者。MEK抑制剂对存在激活MAPK通路突变的患者也具有非常好的疗效，且无论上游突变基因是哪一种。因此，确定患者的BRAF突变状态是非常重要的。

（四）ALK阳性组织细胞增生症

ALK阳性组织细胞增生症是一种罕见的肿瘤。它在2008年首次被报道，当时报道了三名多系统病变的婴儿。

 发病机理

自首次报道以来，该肿瘤实体在许多个案报道和系列案例报道中被提及。目前对它的认识更全面，具有广泛的临床病理学特征，且能检测到KIF5B::ALK基因融合，以及MAPK信号通路的激活。

 临床特征

ALK阳性组织细胞增生症好发于儿童和青少年。患者通常表现为全身多系统受累，如肝脾肿大、急剧的造血异常。该病变也可能仅限于皮肤或其他器官。在Chang等人的一项研究中报道，有6名患者表现为播散性疾病：在婴儿期开始发病，最终有5个患儿病变消失，然而6个患儿均在2岁时开始复发，而且为致命性的。对于局限性病变，手术切除可以治愈。

 组织形态学

典型的组织学表现为黄色肉芽肿。大多数病例中细胞密度高，形态单一，细胞核不规则折叠，但无脂质化的组织细胞。部分呈梭形或上皮样形态，具有丰富的嗜酸性胞浆。泡沫样组织细胞和杜顿巨细胞的数量会随着时间的推移而增加，因此这种时候与JXG类似(图3A-F)。免疫组化染色显示，组织细胞表达ALK，组织细胞标志物CD68和CD163阳性，部分病例表达S100，但不表达CD1a、CD207和BRAF V600E。目前研究发现可见KIF5B::ALK融合或COL1A2::ALK融合。

图3. ALK阳性组织细胞增生症. A，真皮内组织细胞弥漫浸润，延伸至皮下和肌肉组织。B，部分组织细胞核扭曲，部分为梭形。它们与淋巴细胞和浆细胞混杂分布。C，由中等、大组织细胞组成，有多核巨细胞和伸入现象。D，CD163染色。E、F，ALK免疫组化染色。

 鉴别诊断

皮肤病变与JXG难以鉴别。因此，所有少见的组织细胞增生性疾病(特别是播散性病变时)都必须检测ALK的表达情况。

 治疗

对于无法切除或播散性的病变，ALK抑制剂治疗有一定疗效。

（五）幼年性黄色肉芽肿JXG

JXG是儿童和婴儿最常见的组织细胞增生症。皮损通常会自发消退，大部分患者临床症状不明显。然而，眼部JXG可导致失明，JXG可能与1型神经纤维瘤病或幼年型粒单核细胞白血病有关。

 发病机理

JXG最初被认为是真皮树突细胞起源的病变。其病因尚不清楚，但通常认为该病变为反应性，组织细胞对创伤或感染性刺激发生的反应。大多数局限于皮肤的病例没有突变，而全身系统性疾病可出现BRAF V600E突变或ALK基因易位，因此本病应归入L组。

许多学者认为泛发性发疹性组织细胞瘤(Generalised Eruptive Histiocytoma, GEH)、良性头部组织细胞增生症( Benign Cephalic Histiocytosis, BCH)和JXG可能代表同一疾病的不同表现形式。

 临床特征

JXG是儿科最常见的肿瘤之一，临床表现多种多样。典型的皮损：新发时为红斑或结节，进展为鲜亮的橙黄色结节，然后在消退时表现成萎缩的棕色斑点或斑块。JXG有两种常见的临床变异亚型：小结节(或微结节)型和大结节型。在小结节型中，病变广泛分布于身体的上半部，并可合并皮肤外侵犯。相反，大结节型的特点是一个或几个直径为10-20mm的结节，可自发消散。有时候小结节型和大结节型可以同时存在。尽管皮损可能是先天性的，而且没有年龄上限，但大多数患者都是年幼儿童。亚型包括皮下深部结节或假肉瘤形式；后者多见于新生儿时，容易误认为肉瘤。大多数皮损在几年后自然消退，但会留下萎缩的疤痕(图4A-D)。

图4.幼年性黄色肉芽肿的临床表现。A，一名2岁男孩脸上有许多粉红色到淡黄色的丘疹。B，新生儿手臂上有浸润性斑块和粉红色丘疹。C，头皮上可见黄色斑块。D，先天性JXG形似肉瘤。

JXG并不仅局限于皮肤，约5%的患儿出现全身系统性累及。可累及眼球、肝、脾、肺和中枢神经系统。部分临床病程十分凶险。最新的指南建议对<2岁伴有多处皮损的新确诊的患儿进行定期随访筛查。基于体征和症状筛查其他部位是否有累及。当病变局限于皮肤时，病程大多是自限性和良性的。这些患者总体健康状况良好，皮损通常在3-6年内消退。

 组织形态学

典型的镜下改变为：边界清楚的结节，组织细胞弥漫分布，小病变局限于真皮浅层，大病变可延伸至皮下(图5A，B)。更罕见的情况下，组织细胞可浸润至皮下和骨骼肌，表皮突消失，少数病例还可见溃疡(图5C)，无亲表皮性。细胞呈多边形或梭形，胞质丰富、边界不清。实际上，所有不同形状的巨噬细胞(空泡状、泡沫状、嗜酸性或磨玻璃状、梭形和扇形)都可以在JXG中找到(图5D和6A-H)。总体来说，核分裂象很少见，在早期病变中相对更常见。JXG变异型称为“孤立性网状组织细胞瘤”，主要由大细胞组成，胞质呈磨玻璃状，核膜清晰，核仁明显。随着时间的推移，病变可发生显著变化。早期病变常由单形性组织细胞构成，细胞胞浆丰富，泡沫细胞极少或无泡沫细胞，无杜顿巨细胞。在晚期病变中，组织细胞胞浆内可见脂质聚积，形成泡沫状的“黄色瘤”样外观，伴数量不等的杜顿巨细胞。长期存在的病变表现为间质纤维化以及成纤维细胞增生，以及(在不同程度上)伴有单核和多核细胞。在病变的所有阶段，组织细胞均可伴有散在的嗜酸性粒细胞、淋巴细胞以及中性粒细胞和浆细胞。有些病例可见大的组织细胞，这些细胞胞浆丰富，强嗜酸性，有伸入现象；这种形态容易使人联想到Rosai-Dorfman病(RDD)中典型的细胞。

图5.幼年性黄色肉芽肿组织形态学。A，小丘疹病变。真皮浅层和真皮中部有组织细胞呈结节状分布，伴炎症细胞，但不累及表皮。B、较大病变。整个真皮层和皮下浅层有组织细胞浸润。也是呈结节状分布。C，真皮内弥漫浸润引起表皮溃疡。D，早期病变，显示广泛的非黄色化组织细胞，其中一些为多核细胞。

图6.幼年黄色肉芽肿的细胞形态。A，黄色化的组织细胞掺杂在炎性细胞中(淋巴细胞和嗜酸性粒细胞)。B，嗜酸性非脂化细胞。C，空泡状梭形组织细胞。D，非黄色素化的小、大多核细胞，具有不同的形状和伸入现象。E、组织细胞呈磨玻璃样。F，晚期病变，多个黄色化细胞伴有许多杜顿巨细胞。G，含有大量嗜酸性粒细胞。H，空泡状组织细胞伴大量淋巴细胞和中性粒细胞。

众所周知，JXG中的组织细胞表达非朗格汉斯细胞的成熟组织细胞标记(如CD68和CD163)和树突状细胞标记FXIIIa。部分病例表达S100，阳性的细胞主要为具有伸入现象的大细胞。细胞不表达CD1a和CD207(图7A-C)。

图7.幼年性黄色肉芽肿免疫组化特征。A，CD163强而一致阳性。B，FXIIIa也是弥漫强阳性。C，S100在巨细胞中表达。

 鉴别诊断

一般来说，结合患者临床表现和组织形态学特征，可以比较容易区分JXG和BCH及GEH。然而，有些BCH病例也可见较多巨细胞，这三种疾病可能是同一疾病谱。

S100阳性的JXG可能会与上皮样细胞的表皮内变异相混淆，如Spitz痣，或BAP1失活的痣。由于黑色素瘤偶尔也表达CD68，因此单靠CD68并不能很好的鉴别。所以，在这些具有挑战性的病例中，CD163和其他黑色素细胞标志的联合应用很有必要。

在儿童中，由于早期肥大细胞瘤与JXG在形态上非常相似，且都表达CD68，因此JXG必须与早期肥大细胞瘤鉴别，CD117免疫组化染色可帮助确诊。

脂质沉积性皮肤纤维瘤很难与晚期JXG鉴别，因为两者都可能表达FXIIIa。然而，皮肤纤维瘤显示过度的表皮增生，以及可见特征性的花环样排列的细胞(图8 A)。

根据细胞形态(中等大小的细胞，肾形核和表皮胞外分泌)和免疫组化结果，LCH通常很容易与JXG鉴别。然而，这其中有一个诊断陷阱，L组的组织细胞病变，在形态和免疫表型上与JXG相似，但存在激活MAPK信号通路的基因突变。这些包括经过全身化疗后复发的LCH，ECD以及ALK组织细胞瘤。此外，部分JXG病例也可能富含反应性朗格汉斯细胞(图8B，C)。

其他一些组织细胞增生症可能与JXG具有重叠的组织学特征。当患者为长骨双侧对称、过度固定，毛样肾脏特征或主动脉涂层时，可确诊为ECD。约1/3的ALK阳性组织细胞增生症具有JXG样组织学特征，因此，当必须要进行治疗时，建议进行ALK免疫组化染色，因为该病变通常对ALK抑制剂治疗敏感。

部分JXG病例有较多核分裂象，以及缺乏黄色瘤样细胞，被认为是恶性组织细胞增生症。早期JXG的诊断十分具有挑战性(图8D)。

图8.幼年性黄色肉芽肿鉴别诊断。A，JXG类似于梭形细胞肿瘤。B、C，JXG细胞类似朗格汉斯细胞组织细胞增生症(中等大小的细胞核呈肾形)，这些细胞表达CD163，CD1a阴性。D，早期JXG，细胞核不规则，可见非典型核分裂像。

 治疗

由于JXG为自限性疾病，大多数病例不需要特殊治疗。尽管在某个时间点病变会自行消退，但由于美容原因，有时会通过手术切除病变。虽然眼部病变经常需要干预，除非影响正常功能，否则即使是全身系统性对病变，也可不接受治疗而仅仅密切检测。对需要接受治疗的患者，可试验性的使用不同的化疗方案，全身糖皮质激素和环孢霉素。现如今，还可以考虑使用BRAF或MEK抑制剂进行靶向治疗。

本文根据2022年1月Histopathology 杂志发表的题为“儿童皮肤组织细胞增生症”文章进行编译，图文来自文献原文。原文出处：Fraitag S, Emile JF. Cutaneous histiocytoses in children. Histopathology. 2022 Jan;80(1):196-215. doi: 10.1111/his.14569.

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