韩涛教授解读：肝硬化及其并发症的治疗与评估

肝硬化是各种慢性肝病进展至以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为特征的病理阶段，代偿期无明显临床症状，失代偿期以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征，患者常因并发腹水、脓毒症等导致多脏器功能衰竭而死亡。

\  2022 APASL

2022年3月30日-4月3日，第31届亚太肝脏研究学会(APASL)年会于韩国首尔隆重召开。会上，多项关于肝硬化的研究相继公布，肝胆相照平台特摘译其中部分研究，并邀请南开大学人民医院韩涛教授进行简评，供临床医生参考。

替诺福韦与恩替卡韦治疗

HBV相关失代偿期肝硬化的比较

恩替卡韦与替诺福韦均是各大指南推荐的一线抗病毒药物，在抗病毒治疗效果上到底哪个更强效，尚有争议。这项来自孟加拉国的研究，比较了二者在HBV相关失代偿期肝硬化患者中的疗效与安全性。

研究纳入2013年1月至2018年12月期间接受恩替卡韦或富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的100例HBV相关失代偿期肝硬化初治患者，共随访3次，第1次随访时间为用药后3个月，第2、3次随访分别在治疗6个月、12个月进行。

第3次随访(1年后)，替诺福韦组HBV DNA未检出率为100.0%，恩替卡韦组为97.56%，两组比较差异无统计学意义(p>0.05)。治疗1年后，共12名患者死亡，其中3名来自替诺福韦组，9名来自恩替卡韦组。

在替诺福韦组中，治疗前的平均Child Pugh评分为12.1±1.3，治疗1年后为5.8±1.3；治疗前平均MELD评分为25.0±3.1，治疗1年后为9.3±3.2。

在恩替卡韦组中，治疗前的平均Child Pugh评分为12.0±1.5，治疗1年后为9.3±0.9；治疗前平均MELD评分为26.5±2.0，治疗1年后为17.0±2.1。

两组MELD和CTP评分改善差异有统计学意义(p<0.05)。

研究结论

在HBV相关失代偿期肝硬化患者中，恩替卡韦和替诺福韦都能显著改善肝功能、降低HBV DNA水平、降低死亡率，但替诺福韦优势更大。

APASL 2022 Poster Abstracts-OP-0503

该研究不仅再次佐证了有效的抗病毒治疗对于改善失代偿肝硬化预后的重要性，还发现两组MELD和CTP评分改善差异有统计学意义，替诺福韦具有一定的优势。当然，该研究仅是初步的临床观察，仍需开展更规范的前瞻性多中心研究。失代偿期肝硬化时常合并肾功能损伤等，治疗时需要依据患者情况进行合理选择，并密切监测。

HBV相关肝硬化

预测HCC发生风险的生物标志物

正常肝脏在各种损肝因素下(如乙肝病毒、酒精等)会发生肝纤维化，12%-25%的肝纤维化患者5年会进展为肝硬化，6%-15%的肝硬化患者5年会进展为肝癌。

来自韩国的一项研究，纳入了911例使用恩替卡韦或替诺福韦的HBV相关肝硬化患者，验证治疗1年时“ALT复常”、“HBV DNA检测不到”、“纤维化-4 (FIB-4)指数改善”和“血清HBeAg转换”能否作为HCC发展的潜在生物标志物。

在6.6(3.8-10.2)年的随访中，222例患者新发HCC。在747名ALT水平升高的患者中，一年内观察到49.5%的患者ALT恢复正常。在ALT复常组和未复常组之间，HCC发生率没有差异。

在911名患者中，实现完全病毒学应答的患者发生HCC的风险显著较低(调整后的危险比[HR] 0.66，95% CI 0.50-0.87)。

在478例FIB-4指数升高(FIB-4≥3.25)的患者中，观察到FIB-4改善(FIB-4<3.25，34.1%)。FIB-4改善组的HCC发生率低于未改善组，且与HCC风险较低相关(调整后的HR 0.59，95% CI 0.55-0.82)。

在HBeAg血清转换/未转换的患者中，HCC发生率没有差异(5年时为19.7% vs. 20.1%，p=0.55)。

研究结论

在抗病毒治疗的HBV相关肝硬化患者中，一年时实现完全病毒学应答和FIB-4改善与未来HCC风险独立相关。这表明HBV DNA和FIB-4指数可以作为HBV相关肝硬化患者抗病毒治疗更好的治疗目标。

APASL 2022 Poster Abstracts-OP-0110

该研究纳入了911例采用恩替卡韦或替诺福韦治疗的HBV相关肝硬化患者，发现一年时是否实现完全病毒学应答、肝纤维化指标FIB-4是否明显改善与发生肝细胞癌风险密切相关，两者可作为肝癌风险预测的临床标志指标，同时也佐证了抗病毒治疗、改善肝纤维化程度有助于降低肝癌发生的风险。

值得注意的是，在6.6(3.8-10.2)年的随访中，222例患者新发肝细胞癌，肝癌的发生率较高，提示HBV感染，尤其是肝硬化患者，一定要加强定期筛查，即使是采用了抗病毒治疗应答良好的患者，也应将肝癌的筛查纳入随访计划。

低剂量白蛋白输注

对肝硬化合并脓毒症患者预后的影响

由于免疫力低下，肝硬化患者很容易发生细菌感染、脓毒症和脓毒症所致器官功能衰竭。

白蛋白已广泛用于肝硬化的治疗，除了扩充血容量外，还具有多种功能。几项研究表明，静脉输注白蛋白可以降低伴有自发性细菌性腹膜炎（SBP）和肝肾综合征患者的死亡率。那么，在资源短缺地区，低剂量白蛋白输注是否也可为肝硬化患者带来同等临床获益呢？

一项印度开放标签的随机对照临床试验，将连续发生肝硬化合并脓毒症的患者按2:1的比例随机分为两组，A组(117例)和B组(57例)。除抗生素和标准药物治疗(SMT)外，A组接受低剂量白蛋白输注，剂量为20g/d，持续5天，B组接受标准剂量的白蛋白(第1天和第3天分别为1.5g/kg和1g/kg)，对两组患者住院死亡率、第30天的死亡率以及出院时的临床和实验室参数改善情况进行分析。

在174例患者中，尿路感染101例(58%)、肺炎45例(25.86%)、SBP21例(12.06%)、下肢蜂窝织炎17例(9.77%)。A组和B组中位住院时间分别为8(5-11.5)天和8(5.5-10)天(p=0.520)，两组相似。

A组和B组的住院死亡例数分别为12例(10.3%)和6例(10.5%)(p=0.956)，30天死亡例数为23例(19.7%)和17例(29.8%)(p=0.178)，也是相似的。此外，MELD-Na评分改善>2分的患者百分比在两组中相当(分别为57.2% vs. 56.1 %，p=0.89)。

研究结论

低剂量白蛋白输注在肝硬化合并脓毒症患者中可获得与标准剂量白蛋白输注相同的结果，并可用于资源有限的情况。

APASL 2022 Free Paper Abstracts-OP-0903

本研究发现低剂量白蛋白输注可获得与标准剂量白蛋白输注相似的结果，两组住院期间死亡情况、30天病死率、MELD-Na评分改善>2分的患者百分比均无明显统计学差异，对于如何既兼顾疗效又合理节省白蛋白具有十分重要的临床指导意义，尤其是对于白蛋白资源有限的情况。当然，该项研究也存在一定的局限性，病例数相对较少，且肝硬化合并脓毒症的患者情况十分复杂，有必要做好分层分析，从而更好指导临床。