一次性碱基编辑有望持久治疗遗传性视网膜变性

在一项新的研究中，来自加州大学欧文分校等研究机构的研究人员发现碱基编辑可能为遗传性视网膜变性患者--特别是莱伯先天性黑朦（Leber congenital amaurosis, LCA）患者--提供持久的视网膜保护，并防止视力恶化。

相关研究结果于2022年4月5日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“In vivo base editing rescues cone photoreceptors in a mouse model of early-onset inherited retinal degeneration”。 

论文共同通讯作者、加州大学欧文分校医学院眼科教授Krzysztof Palczewski博士说，“我们的发现证明了碱基编辑的巨大潜力。如果科学家们支持这种方法，那么在10年内，所有遗传性视网膜疾病都有可能被治愈。” LCA是 儿童 遗传性视网膜变性的最常见原因。携带RPE65突变的LCA患者显示出加快的视锥细胞功能障碍和死亡，导致早期视觉障碍。

因此，开发一种强有力的疗法至关重要，这不仅能补偿损害视觉周期并导致视网膜变性的RPE65功能丧失，而且还能保护感光细胞不进一步变性。

Rpe65功能突变导致rd12小鼠早期视锥功能障碍和变性。图片来自Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-29490-3。 Palczewski解释说，“在这项新的研究中，我们发现碱基编辑治疗可以长期拯救rd12小鼠的视锥细胞（一类感光细胞）的功能和生存，其中这些小鼠表现出快速的视锥细胞退化。

保护感光细胞是防止LCA患者视力进一步恶化的关键，这意味着这一发现可能为确立碱基编辑作为一次性持久治疗的治疗潜力奠定基础。” LCA2的一个常见临床表现是视网膜小窝和包围着这种小窝的近窝区中的早期视锥细胞功能障碍和变性。小窝和近窝区构成视网膜的基本结构，负责阅读、驾驶和进行许多日常活动所需的最高视力。由于小窝中的视锥细胞对中心视力和基本视力至关重要， 预防 视锥变性是LCA2患者治疗干预的主要目标。 

近年来，随着RPE65增强疗法的成功临床试验，基因疗法取得了重大进展，最终获得了美国食品药品 管理 局（ FDA ）的批准。它通过改善LCA患者的视力，为他们带来了新的希望。然而，关于视网膜变性进展的长期结果仍有争议。 与此同时，碱基编辑已迅速成为治疗遗传性疾病的潜在方法，在不同的临床前模型中取得了可喜的成果。考虑到眼睛独特的治疗优势，以及之前在小鼠模型中成功的基因救援展示，碱基编辑方法尤其在针对遗传性眼疾方面具有巨大的前景。 

Palczewski说，“我们相信，随着进一步的开发，碱基编辑将为治疗由不同遗传方式引起的众多遗传性眼病提供一个新的思路。” 在这种方法能够在患者身上进行测试之前，有必要在有视网膜小窝的非人类灵长类动物身上进行额外的临床前测试。此外，还应该研究替代的递送方法，以覆盖患者视网膜色素上皮组织的更广泛区域，并避免组成性碱基编辑器表达，因为从长远来看，这可能会诱发不必要的DNA/RNA编辑和 免疫 反应。