开发新型mRNA肿瘤疫苗，使用细菌外膜囊泡作为递送载体

撰文 | 王聪 编辑 | 王多鱼 排版 | 水成文 

治疗性 mRNA 疫苗近年来发展迅速，作为肿瘤治疗的一种新选择而引起了广泛关注。通过精确的序列设计，mRNA 疫苗可以编码一种或多种肿瘤特异性抗原 （Tumor Specific Antigens，TSA） ，并在细胞内经过蛋白质翻译和抗原加工，与抗原呈递细胞中主要组织相容性抗原复合物I （MHCI） 结合，最终呈递给 T 细胞从而诱导强大的肿瘤特异性 T 细胞反应，杀伤肿瘤细胞。 mRNA 疫苗采用的这种细胞内抗原生产和加工的方式特别适用于肿瘤疫苗，因为该途径模拟了癌细胞内肿瘤抗原的自然生成过程。进入抗原呈递细胞是 mRNA 肿瘤疫苗有效激活免疫的先决条件。由于稳定性差、分子量大、负电荷高等特点，mRNA 必须依靠强效递送载体才能有效进入细胞。 目前，临床上用于体内递送的 mRNA 载体主要是脂质纳米颗粒 （LNP） ，通过微流体的合成过程将 mRNA 封装到纳米载体中。由于 肿瘤抗原的异质性和复杂性，这种耗时的封装过程不适合个性化肿瘤疫苗的定制生产。此外，成功的适应性免疫激活需要先天免疫的帮助，因此 mRNA 肿瘤疫苗通常需要共同施用免疫佐剂，这使得其制备更加复杂。 因此，迫切需要一种能够快速展示 mRNA 抗原并具有先天免疫刺激功能的新型纳米载体，以进一步开发基于 mRNA 的个性化肿瘤疫苗。 近日，国家纳米科学中心聂广军研究员团队在 Advanced Materials 期刊发表了题为：Rapid surface display of mRNA antigens by bacteria-derived outer membrane vesicles for a personalized tumor vaccine 的研究论文。  

外膜囊泡 （OMVs） 是由革兰氏阴性菌分泌的纳米尺寸的天然囊泡，能够被树突状细胞 （主要的抗原呈递细胞） 有效识别和摄取。 此外，OMVs 拥有丰富的病原体相关分子模式 （PAMPs） ，可强烈刺激先天免疫系统，促进抗原呈递和 T 细胞活化。 因此，OMVs 是理想的疫苗纳米载体，在针对病原微生物的疫苗开发中引起了很多关注，因为它们可以通过与 OMVs 上的支架蛋白融合表达来展示和递送来自靶微生物的外源抗原。 此前，聂广军团队 使用基因工程和分子胶技术对 OMVs 进行修饰，以构建具有“即插即用”功能的基于 OMVs 的纳米载体平台。该平台可以快速展示基于多肽的肿瘤抗原，特别适用于快速制备个性化肿瘤疫苗。 然而，还没有研究探索使用 OMVs 平台作为 mRNA 疫苗递送载体，并且 mRNA 抗原的快速展示方法仍然有限。 在这项研究中，研究团队使用细菌来源的外膜囊泡 （OMVs） 作为 mRNA 递送平台，通过基因工程对其进行 RNA 结合蛋白 L7Ae 和溶酶体逃逸蛋白李斯特菌溶血素O 的表面修饰——OMV-LL。 OMV-LL 可以通过 L7Ae 结合 mRNA 抗原并将它们递送到树突状细胞中，然后通过李斯特菌溶血素O 介导的内体逃逸进行交叉呈递。 动物实验显示，OMV-LL-mRNA 能够显著抑制小鼠黑色素瘤进展，导致37.5%的结直肠癌小鼠模型的肿瘤完全消退。OMV-LL-mRNA 可诱导长期免疫记忆，在60天后仍能保护小鼠免受肿瘤攻击。 

总的来说，该研究开发的基因工程改造的细菌来源的外膜囊泡（OMVs）是一种不同于脂质纳米颗粒 （LNP） 的递送载体，可用于个性化 mRNA 肿瘤疫苗开发，并采用“即插即用” （Plug-and-Play） 策略，有望在 mRNA 疫苗中得到广泛应用。 

论文链接 ： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202109984       

开放转载