5-FU相关性冠状动脉痉挛患者心脏保护治疗的有效性与安全性

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背景

5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）是嘧啶类的氟化物，是临床上常用的抗代谢肿瘤药物，对鳞状细胞癌、胃肠道肿瘤、头颈部肿瘤等实体瘤作用明确。 氟尿嘧啶所致心脏毒性也越来越备受关注，但其所致心脏毒性的发病机制尚不明确。5-FU相关的心脏毒性包括冠状动脉冠状动脉痉挛、无症状性心肌缺血、心绞痛、心肌梗死、心律失常、心肌炎、心力衰竭以及致死性心脏毒性等。5-FU相关性冠状动脉痉挛的心脏保护药物策略包括使用硝酸酯类和/或钙通道阻滞剂（CCBs）。

本文旨在探讨5-FU相关性冠状动脉痉挛患者应用硝酸酯类和/或CCBs预处理后的疗效与安全性。

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方法

对单一中心的5-FU相关性冠状动脉痉挛患者进行回顾性研究，具体研究流程可见图1。

肿瘤心脏病患者在再次接受5-FU治疗前进行联合（硝酸酯类和CCBs）或单一（硝酸酯类或CCBs）的预处理。 首要结局为整体生存。 其他重要结果包括无进展生存与安全性。

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结果

患者特征 在接受5-FU治疗的6606例个体患者中，115例（1.74%）发生5-FU相关性冠状动脉痉挛。在这115例患者中，有81例患者继续进行了5-FU治疗，34例暂停了5-FU治疗（图2）。81例患者中，78例患者转诊为肿瘤心脏病学，在再次接受5-FU治疗前接受了心脏预处理：56.4%（44/78）接受长效硝酸酯类与CCBs联合治疗，24.4%（19/78）仅接受长效硝酸酯类治疗，19.2%（15/78）仅接受CCBs治疗。 对于停止5-FU治疗的患者，上消化道肿瘤的发生率较高；而对于继续5-FU治疗的患者，大肠癌的发生率较高。 比较预处理后继续5-FU治疗患者（N=78）和停止5-FU治疗患者（N=34），采用连续变量t检验和分类变量卡方检验计算P值。 肿瘤学疗效 进行预处理后，持续5-FU治疗的患者的中位总生存期（OS）为47个月、中位无进展生存期（PFS）为15.2个月，而停止5-FU治疗的患者的中位OS为18.3个月、中位PFS为13.1个月（图3A、3B）。 调整年龄、癌症初始阶段、吸烟、结直肠癌和上消化道癌，与停用5-FU治疗的患者相比，经预处理（单一或联合治疗）后继续5-FU治疗的患者，其死亡风险降低，癌症进展呈下降趋势。 

心脏安全性与疗效 

继续接受5-FU治疗的81例患者中，接受心脏预处理的患者胸痛（无心肌梗死）复发率19.2%（15/78），未接受心脏预处理的患者胸痛复发率66.7%（2/3）（P=0.048）。

单一给药（长效硝酸酯类或CCBs）或联合治疗的患者冠状动脉痉挛症状复发情况无差异（P=0.26）；而在接受单一药物预处理的患者中，接受长效硝酸酯类或CCBs治疗的患者冠状动脉痉挛症状复发情况无差异（P=0.24）。

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小结

本回顾性研究论证了心脏保护药物预处理后再治疗患者的疗效和安全性。与停止治疗的患者相比，经心脏预处理后继续接受5-FU治疗的患者的中位总生存期延长了28.7个月。此外，与停止治疗的患者相比，接受预处理后继续5-FU治疗的患者死亡风险降低。接受心脏预处理的患者与未接受预处理后持续5-FU治疗的患者相比，再发冠状动脉痉挛的可能性也较小。经长效硝酸酯类与CCBs预处理的复发冠状动脉痉挛病例中，没有发生心肌梗死。 

对于5-FU相关性冠状动脉痉挛的患者，应用硝酸酯类和/或钙通道阻滞剂（CCBs）进行预处理后继续进行5-FU治疗，可能会提高总生存率，并改善无进展生存率的趋势。 

本研究也具有一定的局限性，首先，这是一个回顾性研究设计；其次，再次接受5-RU治疗的患者与停止5-FU化疗的患者之间的总生存率有统计学差异；最后，本研究在比较暂停5-FU治疗的患者与预处理前继续5-FU治疗的患者时存在一些潜在的选择偏差。未来的前瞻性研究需要进一步验证该方案。

【参考文献】

[1] Zafar A, Drobni ZD, Lei M, Gongora CA, Quinaglia T, Lou UY, Mosarla R, Murphy SP, Jones-O'Connor M, Mahmood A, Hartmann S, Gilman HK, Weekes CD, Nipp R, Clark JR, Clark JW, Blaszkowsky LS, Tavares E, Neilan TG. The efficacy and safety of cardio-protective therapy in patients with 5-FU (Fluorouracil)-associated coronary vasospasm. PLoS One. 2022 Apr 7;17（4）:e0265767. doi: 10.1371/journal.pone.0265767. PMID: 35390017. [2] 姚铁柱,马景涛,郭丽敏.尼可地尔治疗5-氟尿嘧啶诱发冠脉痉挛1例报道[J].山东大学学报(医学版),2016,54(03):95-96.

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