天津血研所45例Ph阴性伴TP53畸变成人ALL的临床特征和预后

TP53畸变ph-ALL    

TP53畸变是与人类癌症相关的最常见基因病变之一，尤其是血液恶性肿瘤，其基因修饰包括突变、缺失和插入。以往的研究发现，急性淋巴细胞白血病(ALL)中TP53畸变发生率为16-19%，高于急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征。TP53畸变与ALL复杂核型（复杂核型患者中45%）和高龄（≥60岁患者中25-36%伴TP53畸变）密切相关。此外，TP53畸变可导致儿童和成人ALL患者治疗反应欠佳和生存较差（EFS和OS率较低）。然而迄今为止，很少有报道同时使用MRD和allo-SCT状态来阐明TP53畸变患者的预后。

为解答上述问题，天津血研所王建祥教授和秘营昌教授牵头，分析了本中心一项研究中纳入的45例成人Ph阴性伴TP53畸变ALL患者。文章近日发表于《Experimental Hematology & Oncology》杂志。

研究结果

这项前瞻性、单臂研究共纳入309例费城染色体阴性(Ph−)ALL患者并分析其TP53畸变状态（309例使用NGS，242例使用FISH）。结果发现45例（14.6%；男性25例，女性20例）患者伴TP53畸变，这一比例低于既往报道。45例TP53畸变患者中35例为B-ALL、10例为T-ALL；患者中位年龄为27岁，诊断时中位白细胞计数为5.35 × 109/L；45例患者中14例(14/242，5.8%)仅有TP53缺失（FISH），9例(9/242，3.7%)同时有TP53缺失和突变，22例(22/309，7.1%)仅有TP53突变（NGS）。不同TP53畸变患者的详细数据列于表1。各组在临床特征方面未见明显差异。TP53的中位突变频率为45.1%。突变位点主要位于外显子3-9，包括R280、R273、R282、E286、C257、R248、Y220、R196、R213、L194的热点残基。特定突变位点如图1A所示。

所有患者的治疗安排：诱导方案为VDCLP，达到CR后给予早期强化、晚期巩固和维持治疗。45例患者中3例在诱导治疗期间死亡，1例在随访期间失访。诱导治疗1个疗程后达到的CR率为85.4%(35/41)，总CR率为100%(41/41)。35例患者在诱导治疗开始后第3个月检测8色流式细胞术的MRD水平，其中23例(65.5%)为阴性（MRD水平< 0.01%），11例(34.5%)阳性。41例达到CR的患者中有30例患者在CR1 行allo-SCT，11例未行allo-SCT。

作者从几个不同的角度分析了数据并证实TP53畸变是Ph- ALL的不良独立预后因素。中位随访时间38.57个月，45例患者的3年OS率为49.4%±8.6%，3年无病生存率(DFS)为50.7%±9.6%；此外不同TP53畸变的患者中3年OS和DFS率无显著差异（仅缺失vs.仅突变vs.缺失和突变：3年OS：48.9%±15.6% vs. 53%±12% vs. 40%±20.3%，p= 0.948；3年DFS率：47.7%±9.1% vs. 55.7%±13.2% vs. 41.7%±17.3%，p= 0.387）。

作者根据第3个月期间根据MRD水平分组分析了患者的生存率，并分析了患者是否行allo-SCT的影响。结果发现，行allo-SCT患者的3年OS和3年DFS率远优于未行alloSCT患者（3年OS：77.8%±8.9% vs. 6.7%±6.4%，p < 0.01；3年DFS：67.4%±11% vs.10%±9.5%，p < 0.01）（图1B, C)。

27例行allo-SCT患者根据患者第3个月MRD水平分组时，其3年OS和3年DFS率同样存在差异（9例阳性vs. 18例阴性；3年OS：75.8%±12.5% vs. 87.5%±11.7%，p= 0.567；3年DFS：56.7%±15.4% vs. 77.8%±13.9%，p= 0.753），但由于样本量较小，无法识别统计学显著性。

在MRD阴性组中，行allo-SCT的患者的3年OS和3年DFS率更高，而未行allo-SCT的患者的生存率仍然较差。根据界标分析，未行allo-SCT的患者（5例）与行allo-SCT的患者（18例）在3年OS和3年DFS方面存在显著差异（3年OS：20%±17.9% vs.75.8%±12.5%，p = 0.034；3年DFS：20%±17.9% vs.56.7%±15.4%，p = 0.03）（图1D，E）；并且未行allo-SCT的5例患者中4例因疾病复发死亡。

总结

总的来说，本研究的数据证实TP53畸变是成人Ph−ALL的关键预后因素，并强调了allo-SCT在TP53畸变ALL患者治疗中的重要性。此外，诱导治疗一个疗程后ORR和 CR率的对比无法证实TP53畸变和无畸变患者之间存在实质性差异。

除了以前的研究显示MRD水平和allo-SCT是成人ALL患者至关重要的预后因素外，作者还分析了第3个月MRD水平和allo-SCT对TP53畸变患者的预后价值，结果显示allo-SCT可以改善TP53畸变患者的OS，且与畸变类型无关。作者还发现，在达到早期MRD阴性状态的患者中，避免allo-SCT与较差的3年OS和DFS相关。但这一结果这与Ribera等人最近的研究不同，其研究发现省略allo-HSCT不会妨碍MRD充分缓解的高危Ph− ALL患者的结局。而且，本研究首先表明TP53缺失与TP53突变一样具有良好的预后价值，可以纳入成人Ph−ALL的改良风险分层系统中。

基于这些发现，作者建议在诊断时评估Ph−ALL成人患者的TP53缺失和突变状态，并建议伴任何类型TP53畸变的ALL患者都应考虑allo-SCT。

参考文献

Qiuyun Fang,et al.The clinical characteristics and prognosis in adult Ph negative acute lymphoblastic leukemia with TP53 aberrations.Exp Hematol Oncol . 2022 Apr 8;11(1):22. doi: 10.1186/s40164-022-00274-1.