重磅！横扫21类癌种的“传奇”抗癌药拉罗替尼在中国上市

电影《我不是药神》中，有一段老太太与警察的对话让人泪目，「我不想死，我想活着。」这句话道出的，是癌症患者对生的渴望，更是他们将靶向药视为唯一救命稻草的无助和辛酸。

的确，靶向药的出现给癌症患者带来新的希望。此类药物针对癌细胞上特定的靶点，如某些特有的基因突变。 但对于一些癌种而言，靶向治疗仍然是一片空白，在已检测到的基因突变中，仍然没有可以精准治疗的靶向药物上市。

广谱抗癌药的出现，为这部分癌症患者带来了生存下去的希望！ 随着首个广谱抗癌药物——Vitrakvi ®（拉罗替尼，larotrectinib）在美国获批上市，让“钻石”靶点基因——NTRK迅速火遍癌友圈，开启了泛癌种治疗的新纪元，这也让“一把钥匙开几把锁甚至多把锁”得以实现。

作为全球首个不分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药，拉罗替尼于2018年11月26日被FDA批准上市，用于成人和小儿具有神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的实体瘤治疗。

就在4月13日，我国的癌友们苦等了3年多的“传奇”抗癌药 拉罗替尼（larotrectinib，硫酸拉罗替尼，商品名：Vitrakvi）终于获得中国国家药监局（NMPA）的批准上市 ，用于治疗 携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者。 这表明，中国癌友们迎来了 全球首款专为NTRK基因融合癌症患者设计的口服TRK抑制剂。  

截图源于NMPA官网  

据无癌家园之前的报道显示，这款“治愈系”抗癌药在2021年5月20日就已在国内递交上市申请并获受理，时隔近1年，这款抗癌药终于与国内的癌症患者见面，真的是可喜可贺！

客观缓解率达75%！“传奇”抗癌药拉罗替尼横扫21类癌种！ 

拉罗替尼的获批在肿瘤治疗史上是一个振奋人心的里程碑。

其2018年获批的临床数据让人印象深刻：在TRK融合癌患者的临床试验中，入组的55例患者，拉罗替尼的客观缓解率高达75％，其中22％的患者完全缓解。 当然这个有效率还在 后续的研究中不断刷新，并且这款药物是不区分肿瘤来源的，也就是说不管是肿瘤出现在什么难治的部位，也不管是不是出现了转移，只要存在NTRK（1/2/3）融合，都可以使用这款药物，临床数据已经证实对 17种实体肿瘤有效，其中常见的肺癌的客观缓解率75%，甲状腺癌和纤维肉瘤高达100%！ 在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布的拉罗替尼最新的研究中，患者的肿瘤类型从17种增加至21种。 此次数据来源于拉罗替尼治疗的非原发性中枢神经系统NTRK融合癌症患者的3项临床试验。  

截止到2020年7月20日，218例患者接受拉罗替尼治疗，其中 206例可评估疗效 。 这21种不同的肿瘤类型，几乎覆盖了所有的实体肿瘤类型，如软组织肉瘤、唾液腺癌、婴儿纤维肉瘤、甲状腺、肺、黑素瘤、结肠、胃肠道间质瘤（GIST）、乳腺癌、骨肉瘤、胆管癌、原发性未知癌、先天性中胚层肾癌、阑尾和胰腺癌。 患者接受过大量预治疗，45%的患者既往接受过≥2线的全身治疗，27%的患者既往未接受过全身治疗。其中，完全缓解45例，部分缓解109例，疾病稳定33例，疾病进展13例； 完全缓解率为22%，客观缓解率高达75%。 19例患者在基线时有脑转移，其中15例可评价疗效。 脑转移患者的客观缓解率为73% （11例PR、2例SD和2例PD）。 对于肺癌， 来自预先治疗的成年患者（之前接受过三种治疗的中位数）的更新数据表明，拉罗替尼具有活性，并能够提供快速和持久的反应，具有持续的生存益处和良好的长期安全性。在15例可评估患者中， 客观缓解率为 73% ，而 8 例中枢神经系统转移患者的 客观缓解率为63%。 此外，在 33 例患有 原发性中枢神经系统肿瘤的儿童和成人患者 中评估了拉罗替尼： 客观缓解率为30%， 28例（82%）可测量疾病患者的肿瘤体积缩小。 24周疾病控制率为73%，中位无进展生存期为18.3个月。

截止到目前已发现NTRK融合存在于超过25类癌症中，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等，成人和儿童患者都可以使用。

除了拉罗替尼外，目前全球对于NTRK药物的研发正在如火如荼地进行中，给更多患者带来新希望！

“切不掉”的罕见癌症，使用拉罗替尼后仅4天病灶迅速缩小

  在2019年的美国癌症研究协会（AACR）年会上，Keith Taggart作为幸存者讲述了他通过Larotrectinib （拉罗替尼）治疗后过上健康长寿生活的经历。 2014年10月，61岁的Keith Taggart的脸颊上出现了一个豌豆大小的肿块，去口腔医院做完活检后，最终被确诊为唾液腺瘤。这种类型的癌症极为罕见，占所有癌症的比例不到1%。通常会出现下巴和脸颊无痛的小肿块，或面部肌肉疼痛或麻木。 手术是Keith最好的选择，然而他仿佛遭受魔咒一样，每次从手术中恢复，肿瘤又会重新卷土重来。 由于肿瘤的发展速度超乎想象，手术已经无法及时清除，在一次全身扫描后，他的肿瘤甚至已经侵袭到肺、肝、肾等重要器官。不幸的是，医生告诉他目前第一治疗选择是化疗，但是最多只能活三四个星期。他的第二选择是参加Larotrectinib(最初代号为LOXO-101)的靶向药临床试验。 令人欣喜的是，这款药使用4天后就起到了显著的疗效，Keith的颈部、面部和胸部的肿瘤缩小了大半，以至于已经摸不到了。1个月后的CT扫描显示，除了一个肿瘤外，其他所有肿瘤都消失了，仅剩的那个缩小了65%。目前，Keith已经无癌6年了，不仅重回正常生活，并且生活质量很好。   

甲状腺癌：年仅5岁，抗癌3年，拉罗替尼让他“重获新生”

  阿什顿5岁时被确诊为4期甲状腺癌，年幼的他接受过手术治疗、放射性碘治疗。但是不幸的是，2017年他用尽了所有的治疗方法，癌症还是扩散到他的肺部、颈部及胸部淋巴结，尽管经历了两轮积极的放射性碘治疗，癌症仍持续存在。他的肺功能受损，需要持续的氧气支持。 直到他的母亲接到电话通知阿什顿的肿瘤样本中含有NTRK基因融合体，能够与西雅图的临床试验相匹配。 他从7月份开始使用该药，就在2个月内，大部分的肿瘤已消失——影像学检查的结果还剩下一些很小的斑点，直到8个月后，阿什顿肺部的肿瘤几乎消失了。他不再需要氧气瓶，已经能够和朋友们一起跑步、一起踢足球。  

阿什顿最后一次扫描   莫菲特癌症中心的儿科肿瘤学家达蒙·里德博士说：“当发现具有这种药物靶向突变的患者时，拉罗替尼几乎每次都会有神奇的疗效。这可以为像阿什顿这样的数千人提供新的希望。”   

软组织肉瘤：天生患肿瘤，用药2个月后，惊人地缩小78%

  5岁的康纳出生时右膝下方有一个6厘米的肿瘤，被带到医院后活检显示纺锤状细胞肿瘤，这种肿瘤具有肌纤维瘤病（一种罕见的良性肿瘤）和婴儿纤维肉瘤（一种罕见的癌性肿瘤）的特征。 医生在康纳7周大的时候就开始化学治疗，并且持续了一年。然而化疗仅仅只能缩小一点肿瘤，当停止后肿瘤又再次生长。医生不得已尽可能多地切除肿瘤，但是手术解决方案存在风险，因为血管直接穿过肿瘤。不幸的是，手术后不久肿瘤又长大了。 在化疗和手术未能阻止肿瘤生长后，霍金斯博士在一项临床试验中开始治疗康纳，该试验测试了Loxo Oncology的一种名为LOXO-101（拉罗替尼）的新药。2个月后，他的肿瘤惊人地缩小了78％，治疗4个月后的扫描显示肿瘤完全消失。   

在NTRK基因扩增食管癌中，拉罗替尼具有抗肿瘤活性

  2020年4月份刊登在《The Oncologist》杂志上的NTRK基因扩增食管癌临床案例，以供大家参考。 此名患者是一位71岁的男性，2018年12月感到吞咽障碍、伴有咳嗽、呼吸困难等症状，3个月内体重减轻20公斤，身体状况不佳，ECOG体力状况评分为3分（生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅）。患者没有酗酒、吸烟史，也未得过肿瘤，食管胃十二指肠镜检查显示在食管中断有狭窄性食管癌，CT显示双侧肺转移，超声检查和CT显示多发性肝转移。食管肿瘤活检和经超声检查控制肝活检诊断确认。 经过FoundationOne CDx测试等常规组织学检查，确定患者为转移性鳞状细胞食管癌。测序结果中显示肿瘤组织中含有NTRK1基因突变，遂从2019年2月4日开始服用拉罗替尼治疗，患者接受2×100毫克的标准剂量，治疗期间未发生副作用。     

患者常规组织学检查测序结果   患者治疗前于2019年1月4日完成螺旋CT扫描，起初显示出多处肺和肝转移。在治疗后评估ECOG体力状况评分为1，并且体重增加9公斤，能够离开医院且生活自理。2019年4月17日进行的随访活检检查（食管胃十二指肠镜检查）证实了患者的食管再无肿瘤。

患者食管支架治疗前用拉罗替尼及治疗后6周食管胃十二指肠镜检查结果     

重排梭形细胞肿瘤：连续治疗28天，拉罗替尼让他肿瘤持续消退

在《CASE REPORT article》杂志刊登的一则关于成人NTRK重排梭形细胞肿瘤采用拉罗替尼治疗的临床案例。 这是一名患有晚期、预处理的NTRK重排梭形细胞肿瘤和肝、肺和骨转移的26岁男性接受拉罗替尼连续28天的治疗，剂量为100 mg，每天2次。治疗7天后进行的18 FDG-PET/CT 扫描显示内脏和骨病变中的肿瘤缩小。随后的评估证实了疾病部位的肿瘤持续消退。患者情况良好，并继续治疗。  

左图为治疗前 PET/CT 扫描，图中显示转移灶几乎占据了整个肝脏、左肋骨和左股骨；

右图为开始采用拉罗替尼治疗7天后，PET/CT扫描显示早期肿瘤缩小

青出于蓝而胜于蓝，多款二代药、创新药不断涌现，未来可期！

01   二代新药：瑞波替尼 在2019年6月举行的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，一款横扫ALK/ROS1/NTRK三靶点的靶向新药Repotrectinib（瑞波替尼，TPX-0005）的数据惊艳四座。  

Repotrectinib是美国Turning Point Therapeutics公司开发了一种新一代口服多靶点靶向药，对ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用，能够克服多种对其他TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。

在2019年ASCO大会上，研究者发表了其他ROS1抑制剂（TKI）与Repotrectinib治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者疗效的最新数据。 11例可评估的ROS1阳性NSCLC 患者的总体缓解率为82％，令人兴奋的是，  颅内反应率为100％，临床受益率为100％  ，超越目前所有的靶向药。  有望成为超越上市明星产品Larotrectinib (拉罗替尼，LOXO-101)、Entrectinib (恩曲替尼, RXDX-101)的新一代广谱抗癌新星。 

02  创新药：Taletrectinib

  Taletrectinib（DS-6051b，国内代号AB-106）是一款由日本第一三共株式会社研发、我国葆元生物引进国内并开始进行Ⅱ期临床试验的创新药物。在此前美、日中心的Ⅰ期临床试验中，AB-106已经展现出了不错的潜力。 在2018年5月的Oncotarget上公开了日本中心研究的结果，在可评估的3例克唑替尼耐药患者中1例达到部分缓解，2例患者疾病稳定，整体缓解率33.3%；9例非克唑替尼耐药患者中，1例达到完全缓解，5例达到部分缓解，整体缓解率 66.7% ，疾病控制率 100% 。研究中共纳入了5例脑转移患者，其中1例患者的颅内病灶达到了临床完全缓解。 在2021年9月25日，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授在CSCO大会上分享了Taletrectinib（AB-106）研究的最新结果，即新一代强效ROS1/NTRK抑制剂治疗ROS1阳性非小细胞肺癌II期研究（TRUST研究）初步研究结果，卓越的数据令在座各位专家感到振奋，期待这款药物早日上市，为患者带了新的选择和希望。  

参考文献

1.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.3108

2.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20220413111115109.html