【衡道丨文献】儿童皮肤组织细胞增生症（上）

皮肤组织细胞增生症根据病变细胞的免疫表型进行分类，分为朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)[CD1a+，CD207(Langerin)+]和非朗格汉斯细胞组织细胞增生症(CD68+，CD163+，CD1a-，CD207-)。在过去的12年里，一些关于组织细胞的新的病理生理学发现(特别是分子病理学)促进了基于分子改变、临床和影像学特征以及免疫表型的新的分类系统。儿童中最常见的病变是幼年性黄色肉芽肿和朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）。

本次“儿童皮肤组织细胞增生症”系列将为大家详细介绍如下内容： 

一、朗格汉斯细胞组织细胞增生症

二、未定类组织细胞增生症

三、ECD

四、ALK阳性组织细胞增生症

五、幼年性黄色肉芽肿

六、良性头部组织细胞增生症

七、泛发性发疹性组织细胞瘤

八、播散性黄色瘤

九、丘疹性黄色瘤

十、Rosai–Dorfman病Rosai–Dorfman–Destombes disease

组织细胞学会（Histiocyte Society）根据其临床表现、组织学和分子特征将组织细胞增生症分为五个主要疾病组(图1)：(1)郎格汉斯相关性组织细胞增生症(L组)；(2)皮肤和黏膜组织细胞增生症(C组)；(3)Rosai–Dorfman–Destombes病(RDD)(R组)；(4)恶性组织细胞增生症(M组)；以及(5)家族性噬红细胞性网状细胞增多和巨噬细胞活化综合征(H组)。

图 1

（一）朗格汉斯细胞组织细胞增生症LCH

LCH的特点是CD1a+/CD207+树突细胞在不同器官中聚集。LCH的表现形式多种多样，临床症状和结局各不相同，从局限性的自愈性疾病到广泛性的致命性疾病。LCH非常罕见，每20万个<15岁的青少年中仅有1例发病。发病高峰在1~4岁，且男性略好发。约2%的LCH病例发生于新生儿时期。尽管目前有少数家族性LCH病例报道，但尚未证实其具有遗传易感性。LCH可能累及任何器官系统，因此患者临床表现存在较大异质性。病变可以自发消退，也可呈侵袭性进展，因此，LCH的预后从良性到致命均可出现。

欧洲组织细胞联盟(Euro Histio Net)根据疾病的范围将LCH分为两大类：

1.单系统LCH，累及单个器官/系统。如果侵犯骨骼，根据受累骨骼的数量，本病可进一步分为单灶性和多灶性。

2.多系统LCH，确诊时累及两个或两个以上器官，伴或不伴“危险器官”(如造血系统、肝脏和/或脾脏)的受累/功能障碍。危险器官受累的标准是：(1)血液学异常(贫血、白细胞减少和血小板减少)；(2)脾肿大；(3)肝脏增大或谷氨酰胺转移酶升高。

仅有12%单系统LCH患儿出现皮肤损害，但在多系统LCH患儿中，皮肤受累十分常见。淋巴结、中枢神经系统、脾脏、肝脏和胸腺也可受累。

 发病机理

目前认为LCH是一种克隆性肿瘤。在超过80%的病例中，体细胞致瘤基因突变激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)细胞信号通路。在某些患者中，致瘤基因突变不仅存在于组织细胞增生的组织，还可以在血细胞和/或骨髓祖细胞中检测到。

 临床特征

在新生儿，皮损通常表现为水泡和/或脓疱，可能被误认为水痘。25-30%的新生儿病例可见红棕色、结痂、丘疹结节病变并伴有中心坏死和溃疡形成(图2A)。病变主要累及头皮、面部和躯干，但也有累及肢体和黏膜的报道。在大多数病例中，这些病变不伴有全身性损害，并且常常在几周或几个月内自发消退。这种临床表现通常被称为先天性自愈性LCH或Hashimoto-Pritzker综合征(图2B)。然而，自从对该病变的描述以来，有文献报道存在皮肤外受累和/或疾病复发(即使在几年后)的病例。目前还无法通过临床表现或组织学特征区分新生儿LCH为自愈性或进展的多系统性LCH。在新生儿中，LCH伴紫红色丘疹是“蓝莓松饼婴儿”(‘blueberry muffin baby’)疾病组中的一种病变，该疾病组还包括先天性感染(TORCH综合征)、真皮红细胞生成、先天性白血病和皮肤转移性恶性肿瘤（如神经母细胞瘤）。新生儿LCH的皮肤损害通常比较广泛，但偶尔也可为孤立性，新生儿孤立性结节很少有报道。

见于新生儿的皮肤损害也可以在婴儿和年龄较大的儿童中看到。LCH皮损通常由粉褐色丘疹和紫癜性丘疹组成，可进展为鳞屑样和结痂，偶尔也会融合。在躯干部位皮肤可见伴中央坏死的弥漫性、结痂、脐状、紫癜性丘疹是其典型表现。严重的、溃疡性、浸润性的皮肤破溃(尤其位于腹股沟、腋窝和耳后皱褶)往往提示为LCH。在头皮部位，鳞片状的皮疹可能会出现渗出、结痂、融合，并伴有脱发。常累及肛门或阴道口周围区域，表现为持续性丘疹、浸润性红斑、结垢，甚至造成肛门黏膜撕裂。孤立性皮肤LCH可自发消退。然而，即使在几年的静止期之后，它也可能进展为多系统疾病和以及进展为肿瘤；因此需要进行全面的检查、全身筛查和定期的长期随访。

图2. A, 朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)：新生儿面部和躯干出现播散性红色结皮病变。B, 先天性自愈性LCH患儿，手臂可见圆形糜烂性病变。

 组织形态学

需组织病理学以确诊。

显微镜下，皮肤LCH的典型特征是由直径15-20μm的单形性、中等大小的组织细胞浸润真皮乳头层，这些组织细胞具有淡嗜酸性、丰富的细胞质，以及肾形、可见核沟的“咖啡豆”核(图3A，B)。这些细胞位于表皮的正下方，一般不会浸润至网状真皮层内(图3A)，结节性病变偶尔会浸润至网状真皮层。这些细胞有时与嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和渗出的红细胞相伴随(图3C，D)。核分裂像通常散在或缺失。局部细胞可侵入表皮，在表皮上部形成小结。这些细胞伴有不同程度的海绵样变性，局灶角化不全，甚至出现含有中性粒细胞的鳞屑结皮。病变有时非常局限，仅有一个真皮乳头内充满朗格汉斯细胞；因此，如果不进行连续切片，可能会导致漏诊。黄色肉芽肿样的改变很少见，但晚期LCH皮损内可能会出现具有泡沫状胞浆的朗格汉斯细胞，此时与幼年黄色肉芽肿(JXG)类似(图4 A、B和5A)。结节中可能存在嗜酸性粒细胞和多核巨细胞，如骨内嗜酸性肉芽肿(图5B)。

图3. A, 朗格汉斯细胞组织细胞增生症[H&E]。B, LCH(H&E)：中等大小的组织细胞，胞质呈淡嗜酸性，核呈咖啡豆样。C、D, LCH(H&E)：真皮-表皮交界处被肿瘤性组织细胞替代。

图4. A, 假性幼年黄色肉芽肿样的郎格汉斯细胞组织细胞增生症。B, 真皮内有可见大而边界清楚的类似巨噬细胞的组织细胞弥漫分布，但没有亲表皮性。

图5. 朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)[H&E]。A, 真皮浅层有朗格汉斯细胞内可见钙盐沉积。B, H&E：LCH形成肿瘤形式，“嗜酸性肉芽肿”。可见朗格汉斯细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞混合存在。

仅凭组织病理学无法区分不同类型的LCH(朗格汉斯组织细胞瘤除外)。朗格汉斯组织细胞瘤的特点通常是密集的大的组织细胞浸润于真皮中部和深部（图6 A,B），也可能浸润至皮下软组织内。通常没有明显的亲表皮性。由于其典型的细胞核，朗格汉斯细胞很容易被辨认出来，但它们比正常时候更大，有丰富的嗜酸性细胞质，有时还有磨玻璃样的细胞质。核分裂像并不少见，有时也可见坏死及钙化（图6 C,D）。

图6. 朗格汉斯细胞组织细胞瘤。A，弥漫浸润整个真皮层；表皮糜烂，覆盖一层硬皮[H&E]。B，弥漫的组织细胞浸润，朗格汉斯细胞混有巨噬细胞和多核巨细胞(H&E)。C，网状真皮可见大面积坏死区(H&E)。D，大而清晰的组织细胞，伴大量嗜酸性粒细胞(H&E)。

确诊LCH需要依靠CD1a和CD207(Langerin)抗体，后者对朗格汉斯细胞Birbeck颗粒非常特异(图7A，B)。以往需要借助电镜来识别Birbeck颗粒，现如今免疫组织化学染色在很大程度上取代电镜的作用。此外，肿瘤细胞表达S100，常常也表达CD68；但通常不表达CD163。

朗格汉斯组织细胞瘤由几种组织细胞组成：CD1a+/CD207+ 朗格汉斯细胞，CD1a+/CD207- 的未定类组织细胞，以及CD1a-/CD207-/CD163+的巨噬细胞(图7C)。

自愈型和其他类型(尤其是多系统型)LCH在基因改变方面并没有不同。有时可借助BRAF V600E突变特异性抗体VE1免疫组化抗体来确定BRAF V600E的突变情况（图8）。但组织细胞常常会出现假阳性。此外，也可能出现假阴性的情况，因为在LCH中，VE1的表达水平通常较黑色素瘤或甲状腺癌更低。约45%-50%的LCH病例存在BRAF基因的另一种改变或MAPK信号通路其他基因的突变。因此，VE1抗体在皮肤穿刺活检标本中的应用存在争议，对这些小标本进行分子检测以及二代测序似乎更合适。此外，无论BRAF V600E突变状态如何，在LCH中总是出现磷酸化的细胞外信号相关激酶(pERK)的表达；这表明LCH发生过程中MAPK通路被激活(图7D)。

对5例朗格汉斯细胞组织细胞瘤进行分子检测，发现两例(p.V600E和p.485_490delinsF)存在BRAF突变，另一例存在HRAS(p.T58I)突变。在对所有病例的随访过程中，均未出现疾病复发。

图7.朗格汉斯细胞组织细胞增生症免疫组织化学。A，CD1a染色。B，CD207染色。C、郎格汉斯细胞组织细胞瘤CD1a染色。D、磷酸化细胞外信号相关激酶染色。

图8. 朗格汉斯细胞组织细胞增生症：VE1（抗BRAF V600E突变）染色

 鉴别诊断

许多因素可引起LCH的过诊断或漏诊。

在儿童炎症性疾病中真皮中CD1a细胞计数升高(通常称为“朗格汉斯细胞增生”，但最好描述为“CD1a 树突细胞增生”)。这些疾病包括瘙痒/节肢动物咬伤反应、疥疮、退行性皮肤病(疣、传染性软疣等)，海绵状皮肤病(特应性皮炎、接触性皮炎等)，红斑-鳞状上皮疾病(牛皮癣和苔藓样糠疹)，界面性皮炎(苔藓、多形性红斑等)，也包括淋巴组织增生性疾病。此特征可能导致LCH的误诊。但反应性CD1a树突细胞增生的组织学类型与LCH皮肤病变有很大的不同。CD1a细胞位于表皮(多见于海绵状疾病)，以CD1a+的微肉芽肿或假性Pautrier脓肿形式排列(图9)。这些细胞也可以在真皮血管周围出现，但在真皮乳头层不会呈簇出现。在极少数情况下，这些树突状细胞可类似于LC(即圆形、中等大小的组织细胞，胞浆嗜酸性，大的肾形咖啡豆细胞核)。在少数情况下，这些树突细胞可与朗格汉斯细胞类似(即圆形、中等大小的组织细胞，胞浆嗜酸性，可见大的肾形、咖啡豆核)。但在大多数情况下，两者形态差异很大，这些CD1a+细胞是通过CD1a免疫组化染色才被发现的。此外，CD1a+细胞通常与其他类型的细胞(如淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞)同时出现，且数量通常比其他炎症细胞少。更重要的是，这些CD1a+细胞不表达CD207，与树突细胞一致，但朗格汉斯细胞表达CD207。因此对这一类病变最恰当地描述应为CD1a阳性树突细胞增生。由于表达CD207/langerin，意味着MAPK通路激活(与LCH的发病机制有关)，这有助于区分CD1a+树突细胞增生和LCH。CyclinD1或pERK在几乎所有LCH病例中均有表达，而在CD1a+树突细胞增生病例中仅仅弱表达或不表达。

图9. CD1a树突细胞增生。A-C，结节性痒疹。A，H&E。B，CD1a染色可见大量阳性细胞。C，CD207染色仅在真皮中查见散在的阳性细胞。D-F，海绵水肿性水泡性皮炎。D，H&E。E，水泡内含有CD1a+树突细胞。F，仅有少量CD207+细胞。

因此，需鉴别CD1a+树突细胞增生与LCH时，CD207、pERK以及Cyclin-D1免疫组化可能提供一定帮助。在所有病例诊断时，都需要密切结合临床与形态学。

幼年性黄色肉芽肿可能与LCH相似，尤其是晚期LCH，通常可见泡沫样的巨噬细胞和多核细胞。幼年性黄色肉芽肿细胞缺乏LCH中特征性的肾形核，也没有亲表皮性。尽管目前有报道S100+幼年性黄色肉芽肿病例，但不表达CD1a，而表达FXIIIa和CD163。相比之下，朗格汉斯细胞组织细胞瘤与空泡型黄色肉芽肿较相似。

据报道，LCH经系统性治疗后，可伴发幼年性黄色肉芽肿。这种现象十分罕见，幼年性黄色肉芽肿可发生于LCH的部位，也可在新的部位出现。病变通常发生在治疗结束后的1到5年间。组织学上，病变与幼年性黄色肉芽肿相同，由表达CD163但不表达CD1a或CD207的黄色素化的巨噬细胞组成。然而，在分子水平上，这些病变与最初的CD1a+病变具有完全相同的分子改变(几乎都存在BRAF V600E突变)。这种具有误导性的形态学表现可能是由于LCH在化疗后或其他微环境因素影响下而造成的。

这些研究均表明，单纯依靠组织形态学不足以对这些疾病进行分类；在所有难以诊断的组织细胞病变中，以及在所有对一线治疗无效的患者中，检测BRAF V600E和MAP2K1(MEK)突变是至关重要的。

 预后

关于LCH的常规治疗指南已经发布。推荐的治疗方法取决于疾病所处的阶段，对少数结节-溃疡性或丘疹性坏死性皮损患者可以采用“观察等待”疗法，而对持续存在的皮肤病，应进行局部类固醇治疗，更广泛的、有症状的皮肤病，应采用综合治疗，此时，推荐全身皮质激素和长春花碱联合应用。在多系统受累时，建议遵循LCH标准治疗方案。对于严重但局限于皮肤的LCH，另一种选择是外用氮芥或卡莫司汀(这两种药物都是烷基化的抗肿瘤药物)。BRAF抑制剂维莫拉非尼现在被广泛应用，而且治疗效果令人满意；然而，它对儿童是否有长期毒性仍是未知的。

与LCH一样，几乎所有其他组织细胞增生症都存在MAPK通路的癌基因突变，因此都被归入L组。此外，有文献报道，10例Erdheim-Chester病患者中存在典型LCH病变，这一发现提出了“混合性组织细胞增生症”的概念。L组包括未定类组织细胞增生症(ICH)、ECD(Erdheim-Chester disease)和ALK阳性组织细胞增生症。

本文根据2022年1月Histopathology 杂志发表的题为“儿童皮肤组织细胞增生症”文章进行编译，图文来自文献原文。原文出处：Fraitag S, Emile JF. Cutaneous histiocytoses in children. Histopathology. 2022 Jan;80(1):196-215. doi: 10.1111/his.14569.

设计：鹏飞

编辑：颖