一项前瞻性的随机、双盲、安慰剂对照的研究

背 景BACKGROUND

周围神经阻滞效果消失时发生的剧烈疼痛被称为反跳痛(RP)。随着门诊手术的发展，这个问题最近重新引起了人们的兴趣。一些研究报告说，与接受全身麻醉的患者相比，接受周围神经阻滞(PNB)手术的患者的 RP更高。RP通常被认为是一种未被充分认识和理解的现象。有几种原因被假设，如多模式镇痛的预先管理不充分、夸大的痛觉过敏状态或个人无力应对疼痛。

尽管使用了推荐的镇痛流程治疗，但仍会出现严重的术后疼痛，包括RP。本研究旨在根据个人相关情况考虑RP。心理和生理机制即内源性疼痛处理系统都与术后疼痛的强度有关。内源性兴奋性过程的加剧(例如促进N-甲基-D-天冬氨酸[NMDA]受体激活)会增加由局部组织损伤引起的术后痛觉过敏。此外，一些表现出这种促痛觉性疼痛调节特征的人可能有可能遭受相对于伤害而言更高的疼痛。

氯胺酮是一种非选择性的NMDA受体抑制剂，显示出镇痛、抗痛觉过敏和抗炎特性。小剂量氯胺酮可作为局部区域镇痛技术的补充，并调节术后疼痛的严重程度。

该研究的第一个目的是评估术中使用氯胺酮(抗痛觉过敏剂量)对腋窝神经丛阻滞下上肢手术后RP 发生率的益处。次要目的是确定上肢手术后RP 的发生率，并更好地了解与门诊手术患者中RP发展相关的风险因素。

方 法METHODS

这项前瞻性随机双盲研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的，方案得到了比利时布鲁塞尔圣卢克大学伦理委员会的批准。该研究在第一个病人入院前已在www.clinicaltrials.gov(NCT04890418)和Eudract(No：2019-001079-35)注册。

招募计划

在2019 年 1月至 2021 年3 月期间前瞻性地招募18 至 80岁的患者，计划在腋窝神经丛阻滞下进行门诊手术(肘部及以下)。患者在手术之前或麻醉访视期间招募。参与研究的所有受试者都签署了完整的书面知情同意书。

排除标准包括患者拒绝、使用氯胺酮或使用常规术后镇痛药(如非甾体抗炎药和扑热息痛)的禁忌症、孕妇或疑似孕妇、糖尿病和血管疾病患者以及无法理解围手术期问卷(语言问题或认知障碍)。

术前评估

术前评估(第0天)使用0至10的数字评分表(NRS)调查了术前休息时的疼痛、运动时的疼痛和前一天晚上手术部位的疼痛(其中0=无痛，10=最痛)以及术前药物的常规使用情况，包括镇痛药。

患者完成了中枢敏化测评量表(CSI) 40 个问题，以评估与中枢敏化相关的主要躯体和情绪主诉。使用的是CSI的法语版本。正如文献中所报道的，在手术前使用40的临界值(范围从0到100)来区分CSI为阳性的患者。

疼痛灾难化量表(PCS)，它评估与疼痛相关的消极思维(反复思虑、夸大和无助)。

使用神经病理性疼痛量表(DN4) 问卷评估待手术部位的疼痛是否存在神经病变成分。

此外，术前机械性的时间总和(TS)的存在，被认为是中枢敏化现象(即内源性兴奋过程的反应性增加)的临床相关因素，在手术手臂和对侧手臂的掌侧进行了评估，如下所示：在单次刺激后及在最后一次应用10个机械刺激后记录NRS评分从0到10的针刺疼痛强度水平。两次NRS评分之间的差异被计算为机械TS。机械TS是通过应用281克VonFrey纤维丝测痛仪(Stoelting,Woodale, CA, USA)诱发的。机械刺激的频率为1Hz，在前臂掌侧直径为1厘米的区域内施加。

研究干预

随机化和双盲的程序由圣卢克大学附属医院药学部的临床研究单位进行。患者被随机分为两组，在完成腋窝丛神经阻滞后、止血带放置和手术开始前，接受被稀释在10mi生理盐水的氯胺酮0.3mg/kgiv(通过缓慢的静脉注射)或接受同等体积的0.9%生理盐水。为了防止与氯胺酮用药有关的精神副作用，所有患者在腋窝神经丛阻滞前还接受了咪达唑仑2mg的静脉注射。

术中和术后治疗

腋窝PNB由受过该技术培训的麻醉医生在超声引导下进行。所有患者还接受了最优化的围手术期多模式镇痛治疗，包括术中酮咯酸(0.5mg/kg iv)和扑热息痛1 g。如有必要(即NRS >3/10)，在术后恢复室给予曲马多2 mg/kg。无痛患者出院后接受标准镇痛治疗：非甾体抗炎药(布洛芬400 mg/6 h)、扑热息痛3 g/24 h，必要时曲马多作为补救镇痛药。

在手术切口前，在不同区域使用冷试验评估腋窝丛神经阻滞的成功与否。如果阻滞不完全，负责患者的麻醉医生在超声引导下对相关区域进行局部浸润。如果这还不够，则改为全身麻醉。

结果测量

记录了手术持续时间、止血带使用时间、术中并发症和术后手术并发症。记录腋窝神经丛阻滞的持续时间，并测量其消退的不同阶段(根据患者在他/她的疼痛日记中的报告)：阻滞完成时间(H1，日期和时间)，开始发生患者报告的感觉异常(H2，阻滞后的日期和时间)，最后是手术部位疼痛的发作(H3，阻滞后的日期和时间)。当腋窝神经丛阻滞效果完全消退时，患者被告知在出院前提供的疼痛日记中写下感觉到的疼痛强度(NRS，0-10)

研究护士在手术后第1、4和 30天通过电话联系受试者。术后疼痛强度评估为每日平均和最大疼痛(NRS，0-10)和夜间疼痛强度(NRS，0-10)。在手术后第30 天，受试者还完成了简短的疼痛量表(BPI)，以评估疼痛对其日常生活质量(睡眠质量、情绪、镇痛剂摄入量)的影响。最后，应用DN4 问卷评估患者第4 天和第 30天术后早期疼痛是否有神经病变因素。

统计分析

使用SigmaStat3.5进行统计分析。结果表示为率、均数(标准差[SD])或中位数(四分位间距)。根据Kolmogorove-Smirnov正态性检验，组之间的参数检验使用未配对的t 检验和非参数检验用ManneWhitney 秩和检验进行比较。分类数据使用χ2检验和 Fisher精确检验，使用双尾概率进行比较。对于相关性分析，使用了Pearson 相关性检验或Spearman 等级顺序相关性检验。P<0.05的值被认为是有统计学意义。

单变量逻辑回归模型用于评估腋窝丛神经阻滞消退时的RP(因变量)与潜在危险因素(非因变量)之间的关联。单因素回归分析发现，RP+组和RP-组之间，P<0.1的术前变量包括：骨科手术，最大疼痛或夜间疼痛的严重疼痛(nrs>7/10)，阳性PCS(>14/52) 或高PCS (>26/52)，阳性CSI分数 (>40/100)。

样本量是根据反跳痛的发生率计算的。RP 的存在定义为患者在腋窝神经丛阻滞消退后报告的疼痛强度评分> 7 (NRS, 0-10)。目前的文献中提出了不同的RP 定义。我们使用了最近一项大型队列研究中公布的定义，即NRS >7/10。对初步数据的回顾性分析显示，反跳痛的发生率为30%。我们计算出，使用双侧a=0.05 和 80%的功效，我们计算出需要104名受试者来检测反跳痛的发生率从30%的基线发生率中减少20%。考虑到可能的退出，我们总共纳入了110 名受试者。

结 果RESULTS 

共有135 名患者接受了研究资格评估，其中110 名符合纳入标准并被纳入研究。对完成研究的109名受试者的数据进行了分析。没有患者在腋窝丛神经阻滞下改变为全身麻醉(三名受试者报告在手术切口处有一些不适，并且如前所述，相关区域进行局部浸润)。没有受试者需要在恢复室服用曲马多。

术中氯胺酮治疗效果的评估

在完成研究的109 名受试者中，54名接受氯胺酮治疗，55名接受生理盐水治疗(安慰剂组)(表1)。两组之间的人口统计学数据相似(表1)。术前疼痛评分和心理物理测试结果(CSI、PCS、TS)没有差异(表1)。安慰剂组腋窝神经丛阻滞的持续时间稍长，但没有临床相关性。

在阻滞效果消退后，受试者感受到的疼痛强度的中位值在两组治疗之间没有差异(P=0.203)。当腋窝神经丛阻滞的镇痛作用消退时，使用NRS 评分的 RP定义为 7 分(满分10 分)，44名患者出现RP(44/109，40.4%)。在这些受试者中，18名(18/54，33%)接受了术中接受了氯胺酮(表1)。在安慰剂组中，26名患者(26/55,47%)在阻滞消退时出现RB(P=0.438)。

两组治疗的术后疼痛评分(平均每日疼痛、平均最大疼痛和夜间疼痛)在第1、4、7和 30天记录的术后疼痛评分相似(所有P 值>0.05)。最后，对BPI 项目(第30 天)和 DN4评分(术前、第 4天和第 30天)的分析未显示治疗组之间的差异(所有P 值>0.05)。

反跳痛的特征和危险因素的评估

109名受试者的特征见表2。使用严重疼痛的定义(NRS ≥7/10)，该人群中RP的发生率为40.4%(44/109)。所有受试者均成功进行了腋窝丛神经阻滞，但三名受试者需要补充局部浸润(在这三名患者中，一名出现RP)。在骨科手术的背景下发现RP 的发生率显着增加(61%vs 23%，P=0.03)。患有RP 的受试者表现出更高的疼痛灾难化评分(总体评分和所有子评分)。相比之下，中枢敏化的心理物理测量，如CSI 评分和 TS评估在有和没有 RP的患者之间没有差异。术前DN4 也没有什么不同。

RP组受试者报告的手术部位术前疼痛明显更高，包括平均疼痛、最大疼痛和夜间疼痛(表2)。虽然腋窝丛神经阻滞的总持续时间没有差异，RP患者在阻滞缓解期间(H2-H3间期)感觉异常的持续时间在RP 受试者中较短(P= 0.031)。关于术后转归，直到第30 天，RP患者的每日最大疼痛(图1)、每日平均疼痛和夜间疼痛(图2)的疼痛轨迹显著更高(即疼痛缓解更差)。在第30 天，RP组的平均每日疼痛评分仍然较高(P=0.042)。

然而，疼痛对生活质量的影响，如睡眠、情绪和生活乐趣的评估，在两组之间没有差异。在RP组中，14%的患者提到定期服用镇痛剂(包括弱阿片类药物，n=6/44)，而没有RP的患者只有3%(n=2/65)(P=0.059)。我们注意到，术前阿片类药物的摄入量明显较高，即RP组为20%(9/44)与无RP患者为6%(4/65)(P=0.034)。

最后，在第30天，但不是术前，也不是第2天，RP患者的DN4评分(中值=2;四分位数间[IQR]，1-3)高于无RP患者(中值=1;IQR，0-2)(P=0.021)，尽管DN4阳性评分的发生率在组间没有差异(RP+29% vs RP-22%，P=0.484)。

我们发现RP 强度与几项术前心理物理测试的分数(表3)和术后第1 天询问的24 小时最大NRS 分数之间呈正相关(0.729;P=0.0000)。最后，对术前CSI的分析显示，9%的RP受试者(4/44)与9%的无RP受试者(6/65)存在阳性CSI(定义为至少40/100的值)。

关于疼痛倾向，50%的RP患者(22/44)的得分>14(全组的中位值)，而无RP组的31%(20/65)(P=0.047)。

高灾难者(即处于第三个百分位的患者，PCS得分>26 在0到52的范围内)占RP受试者的34%(15/44) 和没有RP的受试者的11%(7/65) (P=0 .004)。

多元逻辑回归模型分析得出腋窝丛丛阻滞下上肢手术后发生RP 的以下危险因素：骨科手术、术前存在严重的最大疼痛和高灾难性(表4)。

总 结

CONCLUSION

 这项前瞻性随机研究表明，单次抗痛觉过敏剂量的氯胺酮对预防上肢手术患者的RP 发生或降低RP 强度没有益处。尽管可能不涉及中枢敏化，但术前疼痛强度和灾难性是RP的危险因素。尽管有足够的针对特定手术的术后镇痛，但反跳痛仍然频繁发生，因此未来的研究应侧重于针对患者的疼痛管理。

原始文献

Touil N, Pavlopoulou A, Barbier O, Libouton X, Lavand'homme P. Evaluation of intraoperative ketamine on the prevention of severe rebound pain upon cessation of peripheral nerve block: a prospective randomised, double-blind, placebo-controlled study. Br J Anaesth. 2022 Apr;128(4):734-741. doi: 10.1016/j.bja.2021.11.043. Epub 2022 Feb 23. PMID: 35219449.

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