CD19/22 CAR-T联合ASCT治疗

今天分享一篇4月11日在线发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的文献，通讯作者是周剑峰教授和黄亮教授，题目“Outcome of aggressive B-cell lymphoma with TP53 alterations administered with CAR T-cell cocktail alone or in combination with ASCT”，谨以此缅怀和致敬尊敬的周剑峰教授。

背景

TP53基因也被称为“基因组的守护者“，它是在应激状态下调节细胞细胞周期阻滞、DNA修复途径、凋亡死亡、衰老和自噬的关键抑癌基因。TP53是人类恶性疾病中最常破坏的基因，侵袭性B-NHL患者中20-25%的TP53基因会发生改变（altered），且R/R B-NHL中TP53突变发生率更高。同时，TP53改变引起的基因组不稳定可诱导癌症的化疗耐药和进展。TP53的破坏（disruption）可参与淋巴瘤的形成和治疗耐药，并在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和其他淋巴恶性肿瘤复发时增加。在DLBCL中，约30-50%的患者中可检测到TP53基因改变（alterations），包括TP53突变和/或del(17p)，并且大部分在RCHOP治疗下预后较差，即使在大剂量治疗(HDT)/ASCT后，这些患者的预后仍然不佳。

CAR-T细胞疗法给复发/难治性（R/R）B-NHL患者带来了高缓解率，然而在TP53改变的R/R B-NHL患者中，CAR-T细胞疗法，尤其是双靶点CAR-T的效果仍不清楚。

作者既往有两项研究评估CD19/22 CAR-T（CAR19/22 T）细胞疗法单独（研究A）或联合ASCT治疗（研究B）在B细胞恶性肿瘤中的应用。为了评估TP53基因破坏的预后效应并为患者制定治疗策略，本次报道系统评估了这2种方案在TP53突变患者中的疗效和安全性。

研究结果

患者

两项研究257例R/R B-NHL患者中123例筛选了TP53改变状态，包括TP53突变和del(17p)，并在60例患者中确认存在TP53改变。

在研究A（CD19/22 CAR-T单独治疗）中，32例患者(48.5%)携带TP53改变（B组），而34例患者(51.5%)未携带（A组）；在研究B（CD19/22 CAR-T联合ASCT）中，28例患者(49.1%)携带TP53改变（C组），而29例患者(50.9%)未携带（D组）。

患者基线特征列于表1。4组之间的所有特征均平衡。在两项研究TP53改变的患者中，7例既往接受过ASCT，包括研究B中的1例。所有患者均有可测量的病灶，11例(18.3%)在入组时显示疾病稳定(SD)或进展(PD)。值得注意的是，尽管在入组时显示SD/PD，但5例患者（C组17.9%）仍入组了研究B（ASCT组）。

TP53的杂合子基因突变和/或缺失如图1a所示，共有42例(70.0%)患者携带TP53突变或唯一del(17p)，分别有27例(45.0%)和15例(25.0%)显示TP53突变和缺失（图1b），其余18例(30.0%)病例存在双等位基因TP53畸变。在确定的51个突变中，45个(88.0%)位于DNA结合域（DBD；氨基酸101-294），如图1c所示。此外复合杂合突变有6例(10.0%)；2例患者(3.3%)中存在种系TP53变异。共有40例(66.7%)病例发生TP53失活的功能缺失改变、拷贝数丢失或截断减少。根据治疗策略（研究A vs研究B）或不同的临床结局（应答者vs非应答者或无复发vs复发），其TP53突变模式均相似。

治疗

研究A患者接受4.1(1.4-8.9)×106/kg CAR19 T细胞和6.0(1.0-11.4)×106/kg CAR22 T细胞，研究B的剂量相似，即4.0(1.0-12.6)×106/kg CAR19 T细胞和4.0(0.8-10.0)×106/kg CAR22 T细胞。CAR19 T和CAR22 T细胞的中位生产时间分别为13天和12天。CAR19和CAR22 T细胞的平均转导效率分别为46.2±19.6%和47.6±20.4%。CAR-T细胞的平均活力率，CAR19 T细胞为92.7±2.5%，CAR22 T细胞为93.1±3.4%。

在总共37例患者中，CAR19 T和CAR22 T细胞的CD4/CD8比值分别为1.8±0.1和1.8±0.2。两项研究中不同组间的外周血CAR19和CAR22 T细胞剂量（见表1）、达扩增峰值的中位时间和扩增峰值拷贝数相似，提示两项研究中CAR19和CAR22 T细胞的动力学和扩增一致。此外，研究B中自体干细胞（CD34+ 细胞）的中位剂量为7.4(2.2-13.0)×106/kg。CAR19/22 T细胞混合物通常在第+ 3天开始给药。研究B患者均成功植入造血干细胞，中性粒细胞和血小板植入的中位持续时间分别为12天和16天。

CAR19/22 T鸡尾酒疗法治疗效果（研究A）

在研究A中，57例(87.7%)CAR19/22 T细胞治疗达到ORR，其中31例(47.7%)CR，且伴/不伴TP53破坏患者之间的最佳ORR无显著差异（B组87.1% vs. A组88.2%，P = 0.927，图2a）。此外在末次随访时，15例患者(48.4%)维持初始缓解，而16例病例(51.6%)疾病进展。

在伴TP53破环的患者（B组）中，中位随访16.7个月，中位DOR和OS未达到（图2b，d）。中位PFS为14.8个月（图2c）；24个月PFS和OS估计值分别为48.4%和56.3%（图2c,d）。此外值得注意的是，接受CAR19/22 T细胞鸡尾酒疗法治疗的患者中，TP53野生型和TP53改变组的DOR、PFS和OS均相当（图2b–d）。

此外，无论TP53基因状态如何，研究A中54例R/R DLBCL患者在最佳ORR、DOR和生存期趋势均相似。同样，在TP53改变的各功能学分类中，其最佳ORR和生存特征（图3a–h）在不同风险水平的患者中也均相当，表明CAR19/22 T细胞治疗可以克服TP53破坏在侵袭性B细胞淋巴瘤中的负面影响。

CAR19/22 T联合ASCT效果更佳

在28例伴R/R 侵袭性B-NHL和并发TP53改变的患者（研究B中的C组）中，26例(92.9%)在接受ASCT联合CAR19/22 T细胞混合治疗（研究B）时获得最佳ORR，包括23例(82.1%)CR（图4a）；中位随访21.2个月，中位DOR、PFS和OS均未达到（图4b–d），24个月PFS和OS估计值分别为77.5%和89.3%（图4c，d）；末次随访时，22例(78.6%)维持初始缓解而6例(21.4%)疾病进展。令人惊讶的是，与CAR19/22 T细胞鸡尾酒疗法（B组）相比，ASCT联合CAR-T细胞疗法后（c组）DOR（P= 0.040，图4b）、PFS（P= 0.024，图4c）和OS（P= 0.012，图4d）均显著增加。

在ASCT联合CAR19/22 T细胞鸡尾酒疗法治疗的TP53野生型和TP53改变患者中，最佳ORR、DOR、PFS和OS同样一致（图5a–d）。此外，在TP53改变的每个功能学分类系统中，最佳ORR在不同风险水平的研究B患者也中无显著差异。

同样，具体到并发TP53改变的R/R DLBCL患者中，ASCT联合CAR19/22 T鸡尾酒治疗的最佳缓解（P < 0.001）和DOR（P = 0.039）更优，而PFS（P = 0.086）和OS（P = 0.076）有更优的趋势。此外值得注意的是，在研究B中，入组时为SD/PD的患者中，最佳ORR和最佳CR率分别为100%和80.0%；而在入组时为PR或PD/SD的患者中，PFS（P = 0.892）和OS（P = 0.510）均相似，表明即使入组时为SD/PD的患者，ASCT联合CAR-T细胞疗法也可获得持久缓解。

安全性

两项研究中观察到的安全性特征相当（下表）。最常见的不良事件是血细胞减少，包括中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少和贫血。由于预处理方案的差异，研究B中的贫血和重度血小板减少比研究A更常见。此外这2项研究之间未发现其他不良反应的显著差异。在研究A中4.54%和研究B中7.14%的患者发生≥3级感染。研究A中1例患者发生5级感染（侵袭性真菌感染），并在30天内死于脓毒性休克。

两研究中的大多数患者发生了CRS，研究A中为90.9%，研究B中为94.7%。在研究A患者中，CRS的中位发生时间为输注后第4天，中位消退时间为第10天；在研究B中，CRS的中位发生时间为第5天，中位消退时间为第9天。C组患者重度CRS（≥3级）发生率低于B组（10.7% VS 37.5%，P = 0.020），表明联合ASCT可以降低CAR19/22 T细胞鸡尾酒疗法的严重CRS风险。

两项研究中免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的发生率相似，研究A为9.1%，研究B为19.3%。此外在两项研究中，无患者死于CRS或发生重度ICANS（≥3级）。

讨论

本研究是首次对比CAR19/22 T细胞鸡尾酒疗法及其与ASCT联合治疗TP53破坏的R/R B细胞淋巴瘤有效性，结果显示CAR19/22 T细胞鸡尾酒疗法在患者中有效，更重要的是ASCT联合CAR T细胞治疗可以改善长期预后。这项研究还表明，除了TP53破坏的B细胞淋巴瘤，这种联合策略还可以应用于具有不良临床病理学或遗传学特征的侵袭性B细胞淋巴瘤。

参考文献

Jia Wei ,et al.Outcome of aggressive B-cell lymphoma with TP53 alterations administered with CAR T-cell cocktail alone or in combination with ASCT.Signal Transduct Target Ther . 2022 Apr 11;7(1):101. doi: 10.1038/s41392-022-00924-0.

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