即将上市！斯鲁利单抗有望成为治疗小细胞肺癌首款国产“泛癌种”一线PD-1药物！

2022年4月11日，复星医药发布公告宣布称，其自主研发的PD-1抑制剂H药汉斯状®（斯鲁利单抗）用于治疗小细胞肺癌（SCLC）联合卡铂和依托泊苷，一线治疗广泛期小细胞肺癌的适应症，已经获得国家药品监督管理局（NMPA）药品注册申请受理。就在4月7日，斯鲁利单抗用于治疗小细胞肺癌刚获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格认定。

其实在1个月前，2022年3月24日，我国自主研发的创新型PD-1药物斯鲁利单抗（H药，serplulimab，HLX10)获批，用于单药治疗经标准治疗失败后、不可切除、转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）实体瘤，成为国内第七款获批上市的PD-1单抗，同时也是首款国产“泛癌种”PD-1，全面开启了国内不限癌种治疗的新时代。

对于小细胞肺癌，斯鲁利单抗可谓是贡献卓越。2021年12月17日，复宏汉霖介绍了一线治疗广泛期小细胞肺癌III期临床试验结果。 截止到2021年10月22日，这项被称为ASTRUM-005的研究共纳入585例合格的受试者，其中斯鲁利单抗组389例，安慰剂组196例；中位随访12.3个月。 

1. 斯鲁利单抗组的 中位总生存期为 15.38 个月 ，安慰剂组为11.10 个月，风险比（HR）为 0.62， 这表明斯鲁利单抗能使小细胞肺癌患者的死亡风险降低38%。 2. 斯鲁利单抗组的 2年总生存率（OSR）为 43.2% ，安慰剂组为8.0%。 3. 亚洲人群中，斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位总生存期分别为  16.03 个月 和 11.10 个月，风险比（HR）为 0.59， 这表明斯鲁利单抗能使小细胞肺癌患者的死亡风险降低41%。

该试验结果表明，斯鲁利单抗联合卡铂-依托泊苷能显著改善一线广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的总生存期，且具有良好的安全性。

基于该研究的积极试验结果，复宏汉霖已被国家药品监督管理局受理上市申请，想必会尽快上市解救更多的小细胞肺癌患者！

“老大难”的小细胞肺癌，生长快，容易转移，治疗棘手！

如果说，有哪种病的治疗和研究几十年都没有重要进展的话，小细胞肺癌可谓是其中的一份子。作为肺癌的一种特别侵袭性形式，小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是其常见类型，约占肺癌发病总数的15%。 由于具有生长快、容易转移等特点，小细胞肺癌俗称为癌症治疗中的“老大难”。其现行的呼吸道症状包括咳嗽、呼吸困难及咯血，影像学表现为中央型肺肿物，常伴肿大的胸部淋巴结。 2/3的患者在首次诊断时即出现远处转移，常见的转移部位包括对侧肺、脑、肝、肾上腺、骨等 ，循环肿瘤细胞在小细胞肺癌中较为常见，表现为单个细胞或小的细胞簇。  

小细胞肺癌常见转移部位（截图源于《Nature》论文）

依托泊苷+铂类联合化疗是小细胞肺癌的一线治疗方案 ，尽管80%的小细胞肺癌患者对化疗敏感，但大部分患者会在1年内会出现耐药和复发。因此，小细胞肺癌的治疗依旧是个棘手的问题。截至目前为止，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的 唯一可作为小细胞肺癌二线治疗方案的药物是拓扑替康 ，在这种情况下使用该药物的应答率范围为5％~24％，中位总生存期（OS）仅为6~8个月。5年生存率仅为2%。  

2021CSCO指南对小细胞肺癌的二线治疗推荐   医学界一直不断尝试改善小细胞肺癌预后的更好的标准治疗方案，但此前20~30年中都没有改变。 然而近几年的免疫治疗药物在小细胞肺癌方面的临床研究一直从未停歇，目前已有多款抗癌药物获得FDA批准，或正在如火如荼的研究中，已然打破了无药的悲剧！

免疫检查点抑制剂

小细胞肺癌治疗新突破，“I”药获批一线用药     

2020年3月30日，美国食品药品管理局（FDA）正式批准阿斯利康的PD-L1抗体度伐利尤单抗注射液（durvalumab）新适应症，联合化疗用于未经系统治疗的广泛期小细胞肺癌患者。

此结论是基于III期CASPIAN试验研究，纳入了未经治的广泛期小细胞肺癌患者，主要是分析Imfinzi+标准化疗与标准化疗的具体研究数据。

01 死亡风险降低27%，总生存期显著延长  

与标准化疗组相比，Imfinzi+标准化疗组死亡风险降低27%、总生存期显著延长（中位OS：13.0个月 vs 10.3个月）、18个月存活率大幅提高（33.9% vs 24.7%）。

图为两组患者的总生存期比较

02 无进展生存期延长，客观缓解率增加   在所有疗效终点方面，与标准化疗组相比，Imfinzi+标准化疗组均显示出治疗受益，包括：12个月无进展生存率显著提高（PFS率：17.5% vs 4.7%）、12个月确认的客观缓解率增加10.3%（ORR：67.9% vs 57.6%）、12个月时缓解持续（DOR）的患者比例提高（DOR：22.7% vs 6.3%）。

图为两组患者12个月PFS、ORR比较

药品信息

药品名称：Durvalumab（德瓦鲁单抗 Imfinzi）

生产厂家：阿斯利康

获批适应症：

• 2017年5月1日，FDA批准用于：

治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者，其： ·1）在含铂化疗期间或之后具有疾病进展

·2）在含铂化疗的新辅助治疗或辅助治疗的12个月内有疾病进展。

• 2018年2月16日，FDA批准用于：

不可手术切除的III期NSCLC放化疗后未进展的患者。

• 2020年3月30日，FDA批准用于：

先前未接受过治疗的广泛期小细胞肺癌患者

使用方法：

Imfinzi作为静脉给药的输液。推荐剂量为10mg / kg，每两周60分钟静脉滴注，直至疾病进展或不可接受的毒性。

时隔20年，阿特珠单抗强势跻身小细胞肺癌一线治疗！

2019年3月18日，阿特珠单抗（Atezolizumab，即T药)与卡铂（Carboplatin）和依托泊甙（Etoposide）联合疗法获FDA批准作为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗方法，打破了近20年ES-SCLC没有新的一线治疗方案的僵局，成为第一个获批的用于治疗ES-SCLC的免疫+化疗联合疗法。

该批准基于Ⅲ期IMpower133研究的结果。研究结果发现， 阿特珠单抗组患者的中位总生存期较安慰剂组显著延长 （ 12.3个月  vs 10.3个月，HR = 0.70，95％CI：0.54-0.91，P=0.0069）， 这意味着死亡风险降低了30％， 接受阿特珠单抗治疗的患者1年内存活的可能性更大， 1年生存率为51.7％，而对照组为38.2％。 与单独化疗相比， 阿特珠单抗联合化疗方案中位无进展生存期（PFS）也有所改善 （ 5.2个月  vs 4.3个月，HR=0.77，95％CI：0.62-0.96，P=0.017），显著降低了疾病恶化或死亡的风险。在12个月时， 阿特珠单抗组的PFS增加了一倍以上 （5.0％  vs  12.6％ ）。

大展拳脚！卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼带来新希望！

卡瑞利珠单抗和阿帕替尼分别为恒瑞医药研发的PD1单抗和口服抗血管多靶点TKI，双药组合在多个癌种都在火热进行研究，初步数据非常亮眼，并且做到了无化疗！

在2020年AACR大会上报道了关于卡瑞利珠单抗注射液加阿帕替尼治疗广泛期SCLC（小细胞肺癌）的II期PASSION研究结果。

此研究共纳入59例患者，其中阿帕替尼每日服药组中有47例。截止到2019年12月12日，研究结果显示，阿帕替尼每日服药组（试验组）确认的ORR为34.0%，疾病控制率（DCR）为68.1%。中位无进展生存期（PFS）为3.6个月，中位OS为8.4个月。进一步分层分析发现，化疗敏感患者（铂类化疗后疾病复发≥90天）和化疗抵抗患者（铂类化疗后疾病复发＜90天）具有相似的ORR（37.5% vs 32.3%）、中位PFS（3.6 vs 2.7个月）和中位OS（9.6 vs 8.0个月）。

无癌家园专家点评： 在含铂化疗失败广泛期小细胞肺癌患者中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼作为二线治疗对化疗敏感和化疗抵抗患者均显示出强有力的抗肿瘤活性，并具有可接受的毒性。

延长生存期不是梦，O药+化疗一线治疗打破僵局

在PD-L1+化疗方面取得一线成功后，PD-1也跃跃欲试。其中一项O药+化疗的ECOG-ACRIN EA5161 II期研究却有不俗的初步成绩。这项研究于2018年5月启动，12月完成入组，共纳入160例广泛期小细胞肺癌患者参与。

按照随机1：1分配到O药360mg+化疗每21天，持续4个周期，接着用O药240mg每2个星期维持治疗，直到疾病进展，或到2年（组A），或CE每21天持续4个周期，接着观察（组B）。

结果显示，与化疗组相比，O药+化疗组的PFS显著改善，分别为5.5个月 vs 4.6个月。O药+化疗的中位OS也得到显著延长，为11.3个月，而化疗组为8.5个月。两组的ORR分别为52.29% vs 47.71%。PD1+化疗也将成为治疗小细胞肺癌的新选择。

小细胞肺癌终结无药悲剧，终迎曙光！   

目前，FDA已批准了四款免疫检查点抑制剂用于小细胞肺癌的治疗。

目前无癌家园有多款针对小细胞肺癌的PD-1/PD-L1或其他新药正在招募中！

疾病控制率68.6％！小细胞肺癌二线治疗终于迎来新药！ 

2020年6月16日，FDA宣布小细胞肺癌新药鲁比卡丁（lurbinectin）的提前两个月获批上市！用于治疗含铂治疗后进展的小细胞肺癌（SCLC）患者。这是30年来小细胞肺癌的首个新化疗方案！

此次优先审批基于II期篮子试验（NCT02454972）的结果，其中lurbinectin在铂类化疗进展的患者中达到35.2％的总缓解率（ORR），其中105例患者中的37例部分响应，另外35名患者病情稳定，疾病控制率达到了68.6％（95％CI，58.8％-77.3％）。

II期篮子试验（NCT02454972）在2015年10月至2018年10月共纳入了105名经过一线铂类化疗的小细胞肺癌患者，其中有57％（n=60）为敏感型，43％（n=45）为耐药型。入组患者接受Lurbinectedin（3.2 mg/m2）单药治疗，每3周静脉滴注一次，滴注时间为1小时。

结果显示：

有8.6％的患者有完全反应（CR）；

有66.7％的患者达到部分缓解（PR）；

总缓解率（ORR）为35.2%；

疾病控制率（DCR）为68.6%；

中位应答持续时间（DOR）为5.3个月。

耐药型患者（定义为中位无化疗间隔时间<90天）的ORR为22.2%，疾病控制率51.1%，中位DOR4.7个月；   敏感型SCLC患者（定义为中位无化疗间隔时间≥90天）的ORR为45%，疾病控制率81.7%，中位DOR为6.2个月；   临床试验总的中位PFS为3.9个月，耐药型患者中位PFS为2.6个月，敏感型SCLC患者的中位PFS为4.6个月；   临床试验总的中位OS 9.3个月。耐药型患者中位生存期5.0个月。敏感型SCLC患者中位OS 11.9个月。  

从目前公布的Lurbinectedin的各期临床试验来看，其结果优异，尽管没有进行与拓扑替康对比的研究试验，但显示出了Lurbinectedin作为SCLC患者二线治疗替代方案的潜力。根据目前获批的二线治疗方案，Lurbinectedin在2020年7月顺利写入最新的NCCN（美国国立综合癌症网络）SCLC指南。我们期待这款药物能够顺利获批上市。

靶向药

客观缓解率达78%，安罗替尼+化疗弥补后线空白

正大天晴研发的安罗替尼是一种口服抗血管多靶点药物，国内已经获批用于小细胞肺癌后线治疗。 这项研究纳入了国内27例小细胞肺癌患者， 安罗替尼+化疗一线治疗的客观缓解率（ORR）竟然能够达到77.78%，中位无进展生存期PFS为9.6个月，疾病控制率（DCR）为96.3%。 从数据来看，该组合的疗效已经超过了现有的小细胞肺癌一线治疗效果，是个全新的靶向+化疗组合，值得期待。

小编有话说

肺癌的病因特别复杂，癌友们在如何选择最佳治疗方案和用药上应该求助于国内外权威专家，这样才能让广大癌友们少走弯路，得到最大的临床获益。 小细胞肺癌是一种侵略性的、高转移的并且易发生耐药的疾病，目前，小细胞肺癌患者的治疗方案仍以化放疗为主，针对克服其化疗耐药的策略有 分子靶向治疗、免疫疗法及细胞免疫治疗等，此外放疗界“黑科技”质子疗法 也可以用于治疗小细胞肺癌，小编盼望更多新疗法问世为广大患者带来新的福音。