董海龙教授：麻醉学与脑科学交融，可否打开这扇窗？

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空军军医大学西京医院 董海龙

20世纪末，曾经有人猜测，21世纪将是神经科学的世纪。目前，世界范围内以脑科学为核心的科学进步与变革是如此巨大，再一次把“无限突破的人工智能（artificial intelligence，AI）是否可以成为可能？”这个问题抛向科学界。然而，摆在神经科学家面前的一个个困惑并未随着科技的进步而逐渐消除，反而变得越来越难以阐释。正如意识，这样一个人类面临的终极科学问题，其重要之处不仅在于了解意识背后的奥秘对于构建人类社会的核心体系具有支撑作用，同时更是一个在整体科学层面需要去解答的核心问题。如果不理解意识基础，就无法理解人类及其他高级动物如何思考、如何认知、如何交流、如何自省等问题。

解析意识、认知、情感等神经功能活动，需要可以参照的客观行为体系或研究模式。由于麻醉药物可以引起个体意识状态的可逆性消失与恢复，使其成为研究意识的可靠模型。近年来，随着对麻醉及麻醉药物的应用与理解，麻醉相关的认知损害、发育影响、情感异常等神经科学问题也日益凸显。从某种意义上而言，麻醉学的研究进展已经成为解答脑科学核心问题的有力支撑。研究人员应用活体神经细胞成像、电生理记录与分析、光遗传调控与行为学观察等手段，逐步试图解析麻醉药物引起意识状态转换的机制、麻醉与其他神经高级活动之间的交叉与干扰等重要科学问题。

麻醉机制阐明是否有助于理解意识活动的神经生物学基础？

麻醉之所以神奇的地方，是由全麻药物所介导的全身麻醉过程，是一种接近于可控的意识“有”或“无”的状态调节。这种奇妙的意识“开关”效应，与长期困扰神经科学界的重要问题——意识的神经基础密切相关。如果可以找到全麻药物引起意识状态关闭的核心机制，就有助于理解诸如“意识的神经相关物（Neural Correlates of Conscious，NCC）”等基本概念。首先，随着神经环路研究技术的进步，越来越多的证据指向全麻效应是一个复杂的神经环路工作结果。一些与传统睡眠研究密切相关的核团及其构成的神经环路，如LC、LPO、VTA、DRN等，也被证实在全麻效应中发挥重要作用。但随着认识的加深，笔者与其他学者认为，虽然一些共同的核团或环路调节在睡眠和麻醉的意识转换中均参与作用，但参与睡眠与麻醉调控的是否是同一神经细胞群落尚难定论。同时，越来越多的环路研究证据也显示，麻醉与睡眠之间存在着不同的环路调控，一项新近研究显示LPO区的不同神经细胞及其环路并未在麻醉与睡眠的调控中发挥相同的作用。其次，一些新的技术（如蛋白结构解析等）的应用，使得研究者逐渐清晰地认识到不同麻醉药物在受体或通道的结合位点。在以往发现的全麻药物特定作用靶点如NMDA受体、GABA受体、K2P通道等基础上，新的研究立足于解析这些通道或受体中的超微结构或位点与全麻药物的结合机制，例如苯二氮䓬类、巴比妥类、丙泊酚和依托咪酯等麻醉和镇静药物在GABAA受体存在相同和不同的结合位点，改变GAGAA亚基构象从而介导麻醉效应产生。我国学者竺淑佳2021年发表于Nature的研究解析了麻醉药物氯胺酮与NMDA受体结合的三维结构，确定了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点。再次，传统有关意识调节认识的基本原理认识逐渐在被打破。过去普遍接受的意识调控以“Bottom-up（自下而上）”为主的观点受到挑战，越来越多的证据指向“Top-down（自上而下）”这一调控模式可能发挥着同样重要的作用。此外，笔者与其他研究团队的证据都认为，由麻醉所介导的意识消失状态下不同核心脑区、不同神经突触中都存在兴奋与抑制两种状态并存的现象，而并不是均一化的抑制效应。这些从麻醉学研究中产生的新的科学理解也为脑科学研究中意识的层级解析、意识与认知及情感等问题的解答提供了新的思路。

麻醉对脑的影响是否可以成为衡量逐渐成熟与衰退的大脑的一把“尺子”？

近20年来，另外一个在麻醉学领域广为关注的问题是：麻醉是否会对我们的大脑产生影响？事实上，这个方面主要有两个核心问题需要解答：

（1）在幼儿的发育期使用麻醉会影响成熟期的学习、记忆与认知能力吗？

（2）高龄患者接受手术麻醉是否会加重已有认知损害或神经退行性改变，或者诱发这一疾病进程呢？

对上述问题的关注在5年前FDA发布关于孕妇和幼儿使用全麻药物的“黑框警告”和美国麻醉学会提出“麻醉与脑健康”任务计划之后达到一个新的热度。

首先，由于许多全麻药物都会作用于例如NMDA、GABA这样的经典神经突触受体，从而介导相应的兴奋抑制效应，这就难以从机制上排除麻醉会对未发育成熟个体产生不利影响。已有的研究证据显示，高级动物在神经发育过程中存在着突触结构与活动的兴奋-抑制相互转化发育的进程，如果在这一阶段暴露全麻药物将会影响上述突触受体，可能造成突触发育（如树突棘形成）及突触可塑性的异常持久影响。近年来有关GABA受体α5亚单位在麻醉后的认知损害中的作用解析等研究也验证了上述可能。其次，以哈佛大学谢仲淙教授为代表的研究者的系列工作证实，全麻药物作用和手术创伤会引起Tau蛋白磷酸化和Aβ沉积等特定损伤相关蛋白体系发生变化，对老年大脑产生不利影响。现有的脑科学研究证据支持Tau蛋白磷酸化和Aβ沉积等过程参与神经退行性变相关的病理调控过程，在老年个体的认知损害与退行性病理过程中尤为突出。同时，一些新的机制也在探索中，熊利泽教授与笔者团队发现的血浆同型半胱氨酸、MD2等蛋白分子未来可以作为重要预警分子。再次，新近一些有趣的研究发现，老年大脑结构与功能在针对意识的调节中出现特殊的改变。笔者在针对老年患者麻醉觉醒延迟的研究中发现，觉醒相关的神经肽——orexin并未随着年龄而降低，反而呈现增加趋势。进一步的机制探索显示，orexin受体的数量减少是引起老年个体觉醒延迟的重要原因。而近期发表于Science的文章显示，orexin神经元中KCNQ通道变化所介导的神经元高兴奋状态，是老年个体睡眠-觉醒这一生理意识状态转化发生结构紊乱的重要原因。上述关于麻醉与发育脑、老化脑之间的相互影响，使得研究者可以借助麻醉这一技术或模型，深入揭示大脑在发育进程、成熟阶段以及老化衰退的过程中所发生的与意识、认知、记忆等神经行为相关的结果与功能改变机制，从而成为衡量逐渐成熟与衰退的大脑的一把“尺子”。

解码麻醉能否重构意识，从而实现AI的跃升呢？

在人们对AI发展的展望中，往往有一个疑惑，那就是AI是否可以再现人类所拥有的意识层级与认知水平？如何模拟人类感知外部世界，形成意识认知，最终依靠学习记忆所获得的处理能力做出决断与反应这一过程，具有极大挑战。随着对意识研究的深入，意识的不同内容（现象意识、获得意识等）、意识的不同架构（意识上、意识下）、意识的不同层级、意识与情感的关系等问题，逐渐成为关注的重点和脑科学的核心问题。而这些问题的解析和阐明，将对推动AI更具人类智能能力和特点奠定坚实基础。

麻醉学研究的深入，将回答以下关键问题：

（1）不同麻醉药物引发相同意识改变的共性神经机制是什么？

（2）麻醉引发的意识消失与恢复进程中是否存在不同的路径与层级？

（3）麻醉后的认知与记忆变化是意识的何种基础结构产生的改变？

（4）打散意识基础（麻醉诱导）与重建意识秩序（麻醉清醒）之间是否是“来与往”的简单关系？

（5）NCC在哪里？麻醉是如何通过影响NCC而实现意识状态转换？

（6）麻醉所引起的意识状态改变是一种“开关效应”，还是仅仅是“障眼法”？等等。

上述与麻醉学相关的研究问题的解答，将对解码与重构意识，从而实现AI的跃升产生有力推动。

总之，作为人类科学的前沿，脑科学需要解答的问题是人类的终极问题：我是谁？目前比人类历史上任何时候都接近于问题的解答。如果把脑科学研究所要解决的问题比喻为一个“黑房子”，那么，麻醉学核心科学问题的解答就是为这个“黑房子”打开了“一扇窗”，将使得我们有机会一窥未来。