干细胞可促进脑梗患者血管及神经细胞新生

据2018年 WHO 报道，脑卒中病例中，60 岁以上的发病率占 81.31%，死亡率占脑卒中人群死亡率的 91.59%，衰老与脑卒中的发病及转归密切相关。脑卒中的发生率不仅随着年龄的增加而增加，而且器官或组织更容易受到缺血损伤，症状加重。

中老年人防治脑卒中刻不容缓。缺血性脑卒中的二级预防主要是根据病因分型，进行个体化的强化药物治疗，生活方式的改变，抗栓及高危病因的筛查等；治疗的主要目标是血管再通，减轻脑缺血损伤。目前主要的再通方式是静脉溶栓和血管内机械取栓，但是受时间窗和各种病情条件限制，能获得受益的患者有限。

间充质干细胞作为一种多能干细胞，具有自我更新、分化及分泌能力，研究发现间充质干细胞可以起到抗衰老细胞的作用，间充质干细胞移植具有分化神经细胞、分泌营养因子及外泌体促进神经生成、血管新生及调节免疫炎症反应等作用，可以通过外源性移植或基因编辑以及生物材料结合，促进组织修复。从抗衰老的角度预防及治疗脑卒中，研发具有抗衰老作用的药物用于衰老相关缺血性脑卒中的治疗具有很好的前景。

缺血性脑卒中细胞治疗，一方面是促进内源性神经细胞的增殖、分化；另一方面是通过外源性细胞移植。间充质干细胞移植到体内，通过分化替代受损细胞、分泌营养因子和分泌囊泡发挥促进神经生成、血管新生、减轻炎症反应、清除衰老细胞以及分泌相关外泌体的作用。

间充质干细胞治疗衰老相关缺血性脑卒中的作用机制

衰老与缺血性脑卒中的关系

衰老是人类正常生命活动的自然规律，人类的机体在生长发育完成之后，便逐渐进入衰老的过程。衰老可分为2 类：即生理性衰老及病理性衰老。

生理性衰老是指随年龄的增长到成熟期以后所出现的生理性退化，也就是人体在体质方面的年龄变化，这是一切生物的普遍规律。上古圣人能“形与神俱，而尽终其天年”“精神内守”“度百岁乃去”。

然而当今之人，不重视养生，不重视起居，出现病理性衰老，“半百而衰”，由于内在的或外在的原因使人体发生病理性变化，使衰老现象提前发生，这种衰老又称为早衰。缺血性脑卒中的发病与病理性早衰有一定关系。人体衰老的本质是细胞的衰老，细胞衰老是由于损伤积累诱发了细胞周期抑制通路的激活，细胞永久地退出细胞增殖周期。细胞衰老具有永久性细胞周期阻滞、DNA损伤积累、凋亡抵抗、衰老相关的炎症因子分泌以及代谢和表观遗传特征改变等特征。

随着年龄增长，血管会出现不同程度的老化，毛细血管数目下降，内皮细胞、平滑肌细胞形态学异常，弹性动脉管壁增厚，可见胶原纤维增加，弹力纤维减少、断裂，基质黏多糖沉积增加等。弹性动脉僵硬度增加、顺应性下降以及血管修复、新生能力降低影响正常功能。星形胶质细胞衰老相关分泌表型积累增加，分泌炎性细胞因子、趋化因子和蛋白酶等，小胶质血管炎症引起血脑屏障的通透性的异常。小胶质细胞在中枢神经系统充当巨噬细胞的角色，脑白质衰老后会释放更多的细胞因子和炎症因子，这些都有助于小胶质细胞的活化和募集。

小胶质细胞的 M1 表型会加剧脑白质损伤，在衰老的脑组织中小胶质细胞表型以 M1 为主，这是衰老后脑神经血管单元损害加重的因素。衰老后成体干细胞出现衰老趋势，神经干细胞的分化能力减退，在皮质、海马及浦肯野等有丝分裂后的中枢神经细胞以及周围神经元均表现出细胞衰老的特征，如衰老相关分泌表型和周期阻滞因子表达。缺血缺氧环境会改变干细胞生存的微环境，加速干细胞的衰老。由此可见，衰老细胞在脑内的堆积，激活衰老相关分泌表型分泌炎性递质，造成神经干细胞分化功能减退、胶质细胞的炎性改变、基质黏多糖沉积和血管粥样硬化等神经血管单元结构病理变化，成为脑卒中的基础因素。

间充质干细胞治疗脑卒中的作用机制

间充质干细胞移植可以通过以下几方面作用治疗衰老相关缺血性卒中，延迟衰老，减轻缺血性卒中后神经血管损伤及级联反应造成的脑损伤。

1、清除衰老细胞

间充质干细胞移植可以补充衰老个体的干细胞储备，促进细胞的分化，清除衰老细胞，起到“腾笼换鸟”作用，增强衰老神经血管单元的重塑。

2、减轻炎症反应

间充质干细胞移植可以抑制胶质细胞的激活，抑制炎症反应保护神经元，促进抗炎因子表型的分化，以及神经营养因子的产生。缺血性脑卒中后也会释放另一种趋化因子 MCP-1，它能够诱导单核细胞浸润，激活促炎细胞因子，引起组织损伤。科研人员在缺血性脑卒中动物模型中注射间充质干细胞分泌转化生长因子β1降低了 MCP-1 的产生，减轻了免疫细胞浸润脑缺血区。

3、 促进血管新生

脑卒中后血管新生可以增加脑血流量，有助于神经功能的恢复，而且血管新生影响着神经生成。间充质干细胞能够释放血管内皮生长因子和细胞外基质成分，刺激血管新生。研究表明以合适的剂量静脉注射间充质干细胞及间充质干细胞分泌的外泌体能够促进神经生成及血管新生，有助于卒中后恢复。

4、促进神经生成

间充质干细胞移植可以分泌神经营养因子，刺激星形胶质细胞的表达，促进神经元突触的形成，也影响周细胞生理功能。通过移植骨髓间充质干细胞及脂肪间充质干细胞治疗局灶性中动脉阻断脑缺血模型大鼠，结果发现间充质干细胞移植能够促进神经突触的形成及胶质细胞生成。

5、分泌外泌体

间充质干细胞可以释放具有细胞功能的外泌体，通过外泌体的作用可以促进脑卒中后神经损伤修复，减轻炎症反应等，起到治疗作用。间充质干细胞源性外泌体具有多种与间充质干细胞相似的生物学功能，例如抗炎、免疫调节、促进细胞迁移、增殖、分化和基质合成等。

展望

间充质干细胞目前是神经系统疾病再生医学的重要部分。既往研究显示间充质干细胞移植可以清除衰老细胞，促进细胞的分化，促进血管新生及神经细胞生存，分泌神经生长因子，促进神经功能恢复。

目前间充质干细胞移植大多数以基础试验为主，少数涉及临床观察疗效，但是纳入的患者较少且患者病情不同，移植的干细胞种类、剂量等也不尽相同。因此，间充质干细胞能否安全有效地应用于临床，目前尚未得出结论，有待进一步研究。

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