快报｜动态建模预测不同干预措施对中国耐药结核病负担的影响

近日，《全球抗生素耐药杂志》（Journal of Global Antimicrobial Resistance）杂志发表了复旦大学的一项关于耐药结核病传播动力学模型的研究（Prediction of different interventions on the burden of drug-resistant tuberculosis in China: a dynamic modeling study. J Glob Antimicrob Resist, 2022: S2213-7165(22)00073-X. doi: 10.1016/j.jgar.2022.03.018）。该研究建立了考虑敏感结核病（drug-sensitive tuberculosis，DS-TB）和耐药结核病（drug-resistant tuberculosis，DR-TB）的全国结核病传播动力学模型，利用软件对2005—2018年间报道的中国DS-TB和DR-TB发病数分别进行了拟合，并提出了一系列干预措施以期实现2035年终止结核病的目标。复旦大学公共卫生学院研究生徐澳和文泽轩为本文的共同第一作者，王伟炳教授为本文的通讯作者。

背  景

肺结核是导致严重公共卫生负担的一种慢性传染病，是世界十大死因之一，也是由单一病原体引起的第二大死因。在2014年，世界卫生组织（WHO）提出了“终止结核病战略”（End TB Strategy），具体来说，2035年的目标是死于结核病的绝对人数比2015年减少95%，结核病发病率降低90%，且消除因结核病而产生的家庭灾难性支出。

然而，从全球角度来看，世界上绝大多数国家并未实现2020年的阶段性目标，也就意味着现有的防控措施可能不足以实现2035年的总目标。因此，本研究应用传播动力学模型预测不同干预措施对结核病的潜在影响，这可能有助于实现WHO的目标。

研究方法

本研究拟在中国全人群中构建区分DS-TB和DR-TB感染的结核病传播动力学模型。该模型将全人群划分为易感者（S）、DS-TB和DR-TB的潜隐感染者（Es和Er）、DS-TB和DR-TB的活动性结核病发病者（Is和Ir），以及DS-TB和DR-TB的康复转归者（Rs和Rr）。具体模型如图1所示。

图 1  DS-TB和DR-TB的扩展7室SEIR模型仓室图

模型中的部分参数来自于权威文献，未知参数的估计方法为最小二乘法，并利用Matlab软件进行拟合，将拟合好的参数代入模型得到了较好的拟合结果（图2）。

图 2 中国2005—2018年敏感结核和耐药结核年发病报告数和模型拟合值

结   果

模型拟合完成后，本研究运用下一代矩阵法计算该模型的基本再生数，得到2005到2018年，我国DS-TB和DR-TB的基本再生数（R0）分别为0.6342和0.7711。这表明，随着时间的推移，这两种结核病的发病率会逐渐下降，但仍难以达到WHO的目标。

因此，本研究确定了五种干预措施并评价了分别实施与联合实施对2035年的DR-TB患者预测数的影响。

1、隔离及患者教育（图3A）：通过隔离和对DR-TB患者进行健康宣教，以减少其在感染期间与其他易感者的接触频率，降低传播率βr。结果显示，即使是最有力的干预（即在感染期内没有患者与其他易感人群接触），到2035年，也只会减少208 745例DR-TB病例（未能实现90%的减少）。

2、筛查潜伏性DR-TB感染（图3B）：降低潜伏性DR-TB感染患者的疾病进展率（v）。结果显示，到2035年，如果疾病进展率（v）降低到初始值的10%，则可以完成2035年的目标。

3、 提高DS-TB患者完成治疗的比例（图3C）：通过更规则的治疗手段将DS-TB患者完成治疗的比例（r）从目前的85%提高到88%、91%、94%、97%和100%。结果显示，即使DS-TB患者的治愈率增加到100%，到2035年，也只会导致DR-TB病例减少150 482例（未能实现90%的减少）。

4、提高DR-TB的治愈率（图3D）：将DR-TB治愈率（cr）从目前的0.0493分别提高到0.075、0.1、0.2、0.3和0.4。结果显示，当疾病治愈率（cr）增加到0.4时，可以完成2035年的目标。

5、提高DR-TB的治疗标准（图3E）：将敏感结核病非标准治疗患者的DS-TB转为DR-TB的转化率（c）从当前的0.375分别降低到0.03、0.02、0.01和0。结果显示，即使到2035年转化率降至0，DR-TB病例数也只减少了162 214例（未能实现90%的减少）。

6、同时提高DR-TB的治愈率和治疗标准（图3F）：降低DS-TB向DR-TB的转化率（c），同时提高DR-TB的治愈率（cr）。结果表明，当疾病治愈率（cr）增加到0.3，DS-TB转化为DR-TB（c）的转化率降低到0.01时，可以完成2035年的目标。

7、五项措施的综合效果（图3G）：总体而言，联合措施的效果优于单独措施。结果显示，当c控制在0.02，cr控制在0.2，r控制在94%，v'控制在0.5v，βr'控制在0.4βr时，最终结核病目标可以在2029年完成。当联合措施的强度进一步增加时，也可以更快地实现目标。比如当控制c≤0.01，cr≥0.3，r≥97%，v'≤0.3v，βr'≤0.2βr时，2025年前可实现2035年的目标。

图 3 五种预防和控制DR-TB干预措施及其联合措施的预测效果

研究结论及展望

研究表明，降低DR-TB患者的传播概率和疾病进展率，提高DR-TB患者的治疗依从性和治愈率，有助于实现最终结核病战略的目标。虽然就现阶段而言，我们尚难达到模型的理想预测结果，但模型的结果为未来针对耐药结核病防控这一重点目标的几种潜在干预策略的可能效果进行了分析和预测，在一定程度上为干预策略的推行提出了建议。综上，我们建议，控制活动性DR-TB患者将体内耐药结核分枝杆菌传播给易感人群，并对耐药结核分枝杆菌感染者开展筛查和预防性治疗，将能起到更好的防控效果。

撰稿：徐   澳

编辑：李敬文

校对：郭   萌

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