中枢肥大细胞对神经系统的双向作用

李静静1,2 马舒玉1,2 张慧敏2 于慧智2 王志萍1

1徐州医科大学江苏省麻醉学重点实验室，江苏省麻醉与镇痛应用技术重点实验室，国家药品监督管理局麻醉精神药物研究与评价重点实验室，徐州 221004；2南京医科大学附属无锡市人民医院麻醉科，无锡 214023

国际麻醉学与复苏杂志,2022,43(2):216-219.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20210118-00490

REVIEW ARTICLES

【综述】

肥大细胞起源于CD34+/CD117+多能造血干细胞，经血液循环至血管周围组织完成分化和成熟，介导过敏、免疫和炎症反应。由于微环境改变可影响局部肥大细胞的大小、结构、分泌以及对刺激的敏感性，不同器官之间或内部的肥大细胞可表现出显著的表型异质性 。既往研究发现，肥大细胞可快速产生多种炎症介质，包括生物胺（如组胺、5‑羟色胺）、细胞因子（如IL‑1、IL‑6、TNF‑α）以及脂质代谢产物、ATP、神经肽、生长因子、一氧化氮等，在过敏反应、获得性和先天性免疫反应、组织损伤和修复过程、神经发生和突触可塑性改变以及疼痛等机制中至关重要 。

中枢肥大细胞在健康人脑中主要分布在血脑屏障（blood brain barrier, BBB）脑侧脑膜和血管周围区域 。生理状态下，中枢肥大细胞的数量远少于中枢神经系统的神经元及小胶质细胞；但在应激、疾病或创伤发生时，脑内肥大细胞的数量和分布可能发生改变，激活的中枢肥大细胞可在第一时间启动并放大免疫和神经反应，引起强烈的中枢炎症反应，破坏BBB的完整性，导致神经元凋亡 。近年来，中枢肥大细胞在神经系统中的作用越来越受到重视，本文就中枢肥大细胞对神经系统双向作用的研究进展进行综述。

1 正向调节作用      

1.1　调节神经发生

中枢肥大细胞参与调节神经细胞生长、发育过程。早期体外研究发现，条件培养基中肥大细胞可刺激鸡胚胎感觉神经节的神经突起生长，且能被抗神经生长因子（nerve growth factor, NGF）阻断 。NGF是一种神经营养因子，部分来源于中枢肥大细胞 ，参与介导神经元的分化和存活。研究表明，RBL‑2H3肥大细胞培养液可增强NGF诱导的PC12细胞神经纤维形成 。除离体实验外，中枢肥大细胞还参与小鼠中枢神经发育的全过程 。不仅如此，研究发现，出生6 d左右时大鼠海马齿状回颗粒层细胞达到神经发生高峰，8 d左右时海马中肥大细胞数量开始逐渐增加 。与之一致的是，中枢肥大细胞基因敲除小鼠的海马发育异常,与野生型小鼠相比，海马齿状回体积减小，细胞增殖率下降。而肥大细胞脱颗粒诱导剂C48/80或选择性5‑羟色胺再摄取抑制剂弗西汀治疗后均可增加肥大细胞源性血清素，促进海马神经发生，逆转中枢肥大细胞缺陷小鼠海马神经发生的缺陷 。除血清素外，肥大细胞源性组胺也具有促进成年海马神经发生的潜在作用。研究发现，神经细胞在使用组胺受体1（histamine receptor1, H1R）和组胺受体2（histamine receptor2, H2R）拮抗剂的情况下培养时，海马衍生的神经元数量显著减少。与此同时，敲除H1R的小鼠海马神经元发生减少并存在空间学习障碍 。更详细地说，组胺可能通过激活H2R促进中枢神经发生而影响神经增殖，而通过H1R促进神经元分化 。此外，不稳定锌也参与中枢神经发生，既往中枢肥大细胞已被证明具有高水平的锌转运体4，且脱颗粒后能迅速恢复高水平的不稳定锌，维持锌稳态，从而调节神经发生 。

1.2　参与神经保护

中枢肥大细胞参与神经保护和修复大多依赖其分泌的神经调节介质。NGF作为神经元的存活因子，除了促进神经生长，更能诱导神经肽的表达，降低放电阈值，增强中枢的神经传递 。不仅如此，NGF作用于小胶质细胞膜上的NGF特异性受体，通过增强其膜动力学和胞饮，并通过介导酪氨酸激酶A通路增强β‑淀粉样蛋白等的吞噬从而发挥神经保护作用 。肥大细胞源性组胺作为神经保护因子时能减轻脑缺血后神经损伤和梗死体积，抑制炎症和胶质瘢痕的形成，促进缺血后神经功能恢复 。此外，组胺可通过环磷酸腺苷/蛋白激酶A途径或者上调谷氨酸转运体电流和谷氨酰胺合成酶的表达，减轻NMDA以及谷氨酸诱导的神经兴奋性毒性 。类似的还有肥大细胞源性硫酸软骨素、肝素等神经调质 ，作为中枢神经系统细胞外基质的重要组成部分，虽未改变NMDA诱导的神经元电流，但改变了蛋白酪氨酸磷酸化模式，降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶‑3（cysteine aspartic acid protease, caspase‑3）活性，从而减少各种NMDA受体介导的神经元细胞死亡，并提示磷酸化相关的细胞内信号和caspase‑3激活抑制与硫酸软骨素的神经保护有关 。

2 负向调节作用     

2.1　BBB破坏

存在于中枢神经系统的BBB主要由内皮细胞的紧密连接构成，在功能和解剖上将脑组织与血液分开，减少毒素、病原体等侵入，其完整性是保护脑功能运转的重要防线 。因此，BBB的破坏与多种神经系统疾病有关。现有证据表明，中枢肥大细胞可通过释放降解紧密连接蛋白和细胞外基质成分的蛋白酶，或者释放包括组胺和TNF‑α在内的血管活性介质来破坏BBB的完整性。在大鼠胫骨骨折手术模型中，手术创伤增加了脑内肥大细胞活化的数量并破坏BBB完整性；而使用肥大细胞稳定剂色甘酸钠后，通过减轻中枢肥大细胞脱颗粒降低BBB的通透性，继而减轻大鼠学习记忆能力损伤 。此外，作为经典肥大细胞刺激剂的脂多糖在诱导小鼠中枢肥大细胞活化后也存在BBB通透性改变，表现为脑区伊文蓝示踪剂泄露增加，然而在脂多糖处理肥大细胞缺陷的KitW‑sh/W‑sh小鼠中，小胶质细胞活化、炎症因子产生和BBB损伤明显减轻 。不仅如此，在镰状细胞病SCD转基因小鼠模型中发现，小鼠脑内肥大细胞数量增加，通过内质网应激介导的P‑选择素高表达诱导内皮功能障碍，从而导致内皮细胞通透性增加和BBB破坏 。

2.2　中枢神经炎症

神经炎症是中枢对刺激或损伤的保护性生理反应，但长期持续的炎症会对神经系统造成损害。神经炎症的调控在诸多神经系统疾病（如脑缺血、卒中、抑郁、帕金森病等）的发生、发展中具有重要作用 。中枢肥大细胞作为主要免疫细胞，与小胶质细胞及星形胶质细胞在神经炎症相关疾病进展中起关键作用，且肥大细胞是第一反应细胞，在暴露于各种刺激时首先被激活，释放预存的细胞介质，包括IL‑1β、IL‑6、血管内皮生长因子、TNF‑α、促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone, CRH）、粒细胞‑巨噬细胞刺激因子、多巴胺、P物质、组胺、类胰蛋白酶、前列腺素、白三烯、活性氧等，并在炎症部位募集和激活其他炎症细胞，从而启动并放大中枢炎症反应 。肥大细胞释放的特异性蛋白酶（如类胰蛋白酶）通过蛋白酶激活受体2途径激活胶质细胞，促进促炎介质（如TNF‑α、IL‑6和活性氧）的释放，增强神经炎症 。研究表明，肥大细胞膜稳定剂色苷酸钠可降低胫骨内固定手术模型引起的小胶质细胞活化，减轻中枢炎症及神经细胞凋亡，并且改善手术引起的认知功能下降。除小胶质细胞外，中枢肥大细胞与星形胶质细胞之间也存在着动态关系，肥大细胞和星形胶质细胞共定位于血管周围和丘脑 。中枢肥大细胞可通过激活CD40‑CD40配体相互作用从而激活星形胶质细胞，反之星形胶质细胞释放的细胞因子可诱导中枢肥大细胞脱颗粒释放组胺、白三烯等细胞因子，级联增强中枢炎症 。

2.3　应 激

应激是机体感知体内外环境变化产生的非特异性反应。中枢肥大细胞同样如此，除组织中的细胞微环境，中枢肥大细胞还能感应外界环境（如冷、热、湿度等）变化并做出相应反应 。应激后几秒内激活下丘脑‑垂体‑肾上腺轴，促进下丘脑神经元和肥大细胞释放CRH，增强CRH受体的表达。CRH以自分泌和旁分泌方式激活中枢肥大细胞并释放各种神经炎性和毒性介质，导致BBB破坏及胶质细胞激活，释放更多的炎症介质，继而加重脑内急、慢性神经炎症 。此外，肥大细胞表面功能性CRH受体1可介导应激诱导肥大细胞脱颗粒，形成正反馈作用释放CRH，从而级联放大应激后中枢炎症反应以及全身炎症反应 。

2.4　神经病理性疼痛（neuropathic pain, NPP）

NPP是神经系统原发性损害或功能障碍引起的疼痛，是最难治疗的神经系统疾病之一。研究表明，中枢肥大细胞不但与NPP密切相关，且对慢性疼痛有着重要介导作用 。在大鼠NPP模型中，对肥大细胞蛋白酶‑1抗体进行标记，其中肥大细胞蛋白酶‑1是肥大细胞在炎症反应过程中释放的参与分泌颗粒的主要成分，并可特异性观察到肥大细胞的激活及脱颗粒。激活的肥大细胞脱颗粒后可释放疼痛物质，激活或增敏痛觉感受器，直接导致NPP 。研究表明，纳米药物缓解神经痛后观察到肥大细胞活化脱颗粒数量明显减少 。此外，H1R拮抗剂异丙嗪和H2R拮抗剂雷尼替丁能明显减轻长春新碱诱导的NPP，NPP与肥大细胞释放组胺有关 。

3 总结与展望      

综上所述，中枢肥大细胞在神经系统中起着双向调节作用，一方面参与调节神经发生和神经保护，另一方面异常激活的肥大细胞通过破坏BBB的完整性参与中枢神经炎症反应、应激及NPP等途径影响中枢神经系统的功能。越来越多的证据表明，肥大细胞在多种中枢神经系统疾病进展中起关键作用，因此，调节肥大细胞活化为治疗神经系统疾病提供了新思路。