危重症患者睡眠障碍研究进展

孙月明 李双玲 王东信

北京大学第一医院重症医学科，北京 100034

国际麻醉学与复苏杂志,2022,43(2):191-195.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20201120-00485

 基金项目 

北京大学第一医院交叉临床研究专项基金（2017CR28）；

中国卫生信息与健康医疗大数据学会重症感染镇痛镇静大数据专项研究资金（Z‑2019‑1‑004）

REVIEW ARTICLES

【综述】

睡眠紊乱包括睡眠剥夺、节律紊乱和结构异常，是患者在ICU停留期间常见的睡眠问题。有文献报道14%~50%的ICU重症患者存在睡眠障碍 ，睡眠障碍给ICU重症患者的预后带来诸多危害 。文献显示，睡眠障碍可以持续到出ICU后6个月，转出ICU 1年后仍存在睡眠障碍的患者占存活者的28% 。因此，如何改善ICU重症患者的睡眠障碍、改善患者预后应引起ICU医师的关注。

1 ICU重症患者睡眠障碍的特点      

ICU重症患者睡眠障碍的特点总体表现为睡眠质量下降、睡眠节律紊乱（白天睡眠增加）和睡眠结构异常 。

对ICU重症患者应用多导睡眠监测（polysomnography, PSG）发现，ICU重症患者睡眠潜伏期延长，睡眠中断和频繁觉醒，睡眠效率降低。非快速眼动睡眠（non‑rapid eye movement, NREM）中的1期（N1）和2期（N2）延长，N1和N2占总睡眠时间（total sleep time, TST）百分比增高（占49%），3期（N3）和快速眼动睡眠（rapid eye movement, REM）减少或消失，慢波睡眠（slow wave sleep, SWS，即NREM中的 N3深睡眠）和REM占TST百分比降低或缺失 。一项对照研究表明，术后非机械通气老年患者容易出现睡眠障碍和睡眠剥夺，表现为TST不足、深睡眠缺乏、睡眠破碎、频繁觉醒。与体检健康的老年人相比，术后非机械通气老年患者N1延长，N2缩短 。

2 睡眠障碍对ICU重症患者的不良影响      

睡眠障碍既是危重疾病的合并症，也给ICU重症患者带来不良影响，包括谵妄风险升高、对疼痛敏感性增加、术后恢复延迟和增加患者的病死率等。

谵妄是一种急性暂时性脑功能异常，以认知功能障碍、意识水平下降、注意力不能集中、精神活动力下降和睡眠‑觉醒周期紊乱综合征为特征 ，ICU重症患者谵妄的发生可能与睡眠障碍有关 ，但还需要更多的研究证明。

研究表明，睡眠障碍会增加患者对术后疼痛的敏感性，疼痛强度与睡眠障碍的严重程度呈正相关 。疼痛和睡眠相互影响，形成恶性循环，改善患者睡眠质量和疼痛治疗相辅相成，缺一不可。

研究表明，腹部手术后前4 d的术后恢复与睡眠障碍有关 。因此，对术后入ICU的重症患者，睡眠障碍可能导致患者术后恢复延迟。

3 ICU重症患者睡眠障碍的影响因素     

影响ICU重症患者睡眠质量的因素有很多，包括：疾病、手术、机械通气、药物和环境因素等。

3.1　ICU重症患者的原发疾病和合并症

30%ICU重症患者的睡眠障碍是由疾病因素引起的 。一项针对内科ICU患者的睡眠研究将患者分为非脓毒症患者及脓毒症患者，合并多种内科疾病的非脓毒症患者以N1睡眠为主， N2、N3及REM减少甚至消失。脓毒症患者炎症反应明显，且合并严重感染，没有明确的睡眠觉醒周期，具体机制仍需进一步研究 。

3.2　手术创伤

手术引起的应激反应和疼痛刺激会影响术后患者的睡眠质量，尤其是大手术影响更为显著 。研究表明，开放腹部手术后患者SWS缩短及睡眠破碎化。术后睡眠节律异常可能与患者褪黑素水平变化及核心体温改变有关，但是作用机制仍需进一步确认 。

3.3　机械通气

机械通气患者的睡眠周期无明显的昼夜节律，会发生频繁觉醒，REM减少或消失 。这些与人机不同步、呼吸机报警设置、模式调节不当等因素有关。特殊机械通气模式对患者睡眠产生的影响仍需要进一步研究加以证实。

3.4 药    物

ICU的常用药物包括苯二氮卓类药物、阿片类药物、升压药物（去甲肾上腺素和多巴胺）、β受体阻滞剂等，都能改变正常的睡眠结构和周期 。

3.5　ICU病房环境

ICU特殊的环境因素是降低ICU重症患者睡眠质量的原因之一。研究表明，ICU的噪声会增加ICU重症患者的睡眠中断和夜间觉醒，发生率为10%~40% 。ICU灯光亮度一般在1~280瓦，可能引起褪黑素分泌节律异常，从而降低患者睡眠质量 。

4 ICU重症患者睡眠监测方法     

2013年公布的最新成年ICU重症患者疼痛、躁动和谵妄临床管理实践指南（Clinical Practice Guidelines for the Management of Pain, Agitation, and Delirium in Adult Patients in the Intensive Care Unit, 以下简称PAD指南）推荐将主观睡眠质量监测（主要为睡眠评估量表）和客观睡眠质量监测同时应用于评估ICU重症患者的睡眠质量 。

4.1　主观睡眠质量监测

4.1.1　失眠严重程度指数（Insomnia Severity Index, ISI）量表

ISI量表内容设置简单，常用于评估失眠患者入ICU前一晚的失眠严重程度，也有研究应用ISI评估危重症患者出ICU后12个月的失眠情况 。

4.1.2　理查兹‑坎贝尔睡眠量表（Richards‑Campbell Sleep Questionnaire, RCSQ）

RCSQ用于评估ICU重症患者的睡眠质量。中文版RCSQ的Cronbach's α系数（即克朗巴哈系数）为0.895，具有良好的可信度 。

4.1.3　匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI）

中文版PSQI的主要内容和各条目Cronbach's α系数分别为0.832和0.845，具有良好的可信度 。PSQI常用于随访ICU重症患者的远期睡眠情况，也可以用于评估ICU重症患者入院前一个月的睡眠情况。

4.2　客观睡眠质量监测

4.2.1　PSG监测仪

PSG是指同时监测和分析多项睡眠生理学指标，进行睡眠医学研究和相关疾病诊断的监测技术，被认为是睡眠监测金标准。PSG监测仪需要专业人员进行操作和分析，且价格昂贵，因此在ICU重症患者睡眠监测上应用较为局限 。但是随着临床对ICU重症患者睡眠质量的关注，相信PSG在睡眠监测方面的应用会越来越多，目前在机械通气患者中PSG已得到广泛应用。

4.2.2　腕动睡眠监测仪

新型睡眠监测设备可以准确采集腕动信号，体积小、质量轻、功耗低；在采集腕动信号的同时，连接脑电图监测睡眠，并将睡眠监测的结果作为评估睡眠状态的标准。

4.2.3　BIS监测仪

近期研究表明，BIS监测睡眠情况的主要缺点有两个：BIS监测灵敏度低，对NREM中N2和N3区分的灵敏度低（75%）、特异性差（64%）；不能区分REM和清醒状态。因此BIS用于睡眠监测受到一定限制 。

4.2.4　褪黑素水平监测

褪黑素是一种内源性的松果体激素，在维持昼夜节律和睡眠周期稳定中起重要作用 。研究表明，每隔6 h对ICU重症患者尿液中的褪黑素水平进行检测，尿液中褪黑素水平降低与睡眠周期紊乱和谵妄的发生有关 。

5 ICU睡眠障碍的目前治疗及进展      

联合应用多种方法改善ICU重症患者睡眠质量是目前重要的治疗措施，包括非药物治疗和药物治疗。

5.1　非药物治疗

ICU环境的改善包括减少ICU噪声、灯光，在集中时间进行医疗活动以减少对患者睡眠周期的破坏等。

5.1.1　隔音耳塞和眼罩的使用

一项单中心随机对照研究结果表明，在64例ICU重症患者中应用隔音耳塞和眼罩可以延长N3睡眠，研究结果仍需大样本量研究验证 。

5.1.2　改善ICU的光线

一项研究按照自然光线规律设计了新的ICU病房，与普通病房相比，在自然光线下生活的ICU重症患者有更好的睡眠质量 。

5.1.3　减少医护人员的夜间治疗活动

2013年公布的PAD指南中，推荐通过控制集中时间进行医疗活动以减少对患者睡眠周期的破坏，通过改善ICU环境提高患者睡眠质量。

5.2　药物治疗

目前在ICU尚无公认能有效改善睡眠的药物。2016年关于药物改善住院患者睡眠的荟萃分析表明，某些药物（镇静催眠类药物、α肾上腺素能受体激动剂、褪黑素和褪黑素受体激动剂等）改善睡眠的机制是通过缩短睡眠潜伏期实现的，但对睡眠节律和结构障碍无明显改善作用 。

5.2.1　苯二氮卓类药物

通过作用于γ‑氨基丁酸受体产生镇静作用，γ‑氨基丁酸通路是生理睡眠通路，但发生于生理睡眠后期，作用于这一通路的苯二氮卓类药物会持续引起类似生理睡眠后期的睡眠状态，因此会引起一系列睡眠周期的改变。小剂量苯二氮卓类药物可以引起慢波睡眠减少，REM缩短，缩短睡眠潜伏期，减少夜间觉醒，延长N2；大剂量苯二氮卓类药物会使脑电波突发抑制，甚至出现昏迷δ波。苯二氮卓类镇静催眠类药物常引起依赖、耐受、反跳、谵妄，甚至会导致睡眠节律紊乱加剧。

5.2.2　丙泊酚

镇静常用药丙泊酚可以通过激活或抑制不同脑区，逆转ICU重症患者睡眠剥夺状态，形成类似于睡眠期脑电的睡眠图 。丙泊酚可能是通过改变睡眠结构而不是增加睡眠时间来改善睡眠。研究表明，对于控制机械通气超过48 h的危重症患者，丙泊酚通过抑制REM降低睡眠质量 。丙泊酚对于睡眠质量的影响仍需要更多相关的研究佐证。

5.2.3　右美托咪定（dexmedetomidine, Dex）

Dex为高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，通过激动脑干蓝斑的α2受体产生镇静和催眠作用；而蓝斑核是负责调节睡眠和觉醒的关键部位。Dex通过诱导自然睡眠模式，产生与镇静过程协同的睡眠过程，这一睡眠过程易唤醒，且对远期认知功能损害较低 。对于非心脏手术后入ICU的非机械通气老年患者，手术当晚输注小剂量Dex（0.1 μg·kg−1·h−1静脉输注持续至术后次日8:00）可延长TST、提高N2百分比（降低N1百分比）、提高睡眠效率，并明显改善患者的主观睡眠质量 。近期大样本量的研究表明，对于非心脏手术后入ICU的老年患者，手术当晚持续输注小剂量Dex（0.1 μg·kg−1·h−1输注约15 h）可改善术后前3晚的主观睡眠质量，并减少同一时期的每日谵妄患病率。推测Dex的作用是通过改善睡眠质量以降低谵妄的发生率，但这还需要进一步的研究证明 。动物研究表明，腹腔内注射Dex可以改善睡眠剥夺大鼠的记忆功能，减轻睡眠剥夺大鼠的疼痛。Dex可能改善睡眠障碍患者的疼痛 。关于Dex在患者睡眠障碍方面的作用仍需在不同人群中进一步验证。

5.2.4　唑吡坦

咪唑吡啶类镇静催眠药物（唑吡坦）起效时间约为15 min，半衰期是2~3 h，能够诱导睡眠，但对维持睡眠没有作用。一项研究表明，膝关节置换术后患者从手术当晚连续使用5 mg唑吡坦至一周，可以改善患者睡眠质量，并通过改善睡眠促进患者早期恢复 。

5.2.5　褪黑素

作为人类可以自身分泌的激素，目前也应用于改善睡眠质量。研究表明，在模拟ICU的环境下，口服1 mg褪黑素可以增加患者TST，延长REM，缩短睡眠潜伏期，减少夜间觉醒，改善ICU重症患者的主观睡眠质量 。

5.2.6　中医中药

近年来，应用中药和针灸等传统医学手段改善患者睡眠质量成为研究热点。一项随机对照研究发现，中药足浴联合失眠贴可以改善睡眠障碍患者的主观睡眠质量 。三七花‑酸枣仁‑百合中药复方提取液应用于无特定病原体级昆明小鼠，对小鼠入睡时间及睡眠时间改善的差异没有统计学意义 。口服中药改善睡眠仍需进一步研究。中药外敷痛点及腧穴配合针刺用于晚期肺癌可显著缓解患者疼痛、减少阿片类药物剂量、降低血清疼痛介质水平，有利于改善患者焦虑抑郁情绪，提高睡眠质量 。

总之，睡眠障碍在ICU重症患者中发生率高，给ICU重症患者带来严重的不良影响。影响ICU重症患者睡眠质量的因素包括疾病、手术、机械通气、药物和环境因素等。ICU重症患者睡眠障碍特点是昼夜节律紊乱、潜伏期延长、睡眠中断和频繁觉醒，睡眠效率降低，应给予积极的睡眠监测。目前，联合应用非药物治疗和药物治疗是ICU改善患者睡眠障碍的主要治疗方法。Dex是目前有希望应用于临床改善危重症患者睡眠障碍的药物，其镇静作用类似生理睡眠过程，这是Dex改善ICU重症患者睡眠障碍的机制之一。口服药物褪黑素、唑吡坦等在危重患者中的应用值得期待。但是，如何真正改善ICU重症患者睡眠质量还有待进一步的临床研究，以期改善患者预后。