聚焦ROS1突变肺癌，广谱抗癌药恩曲替尼申报上市

众所周知，细胞癌变可以是多种原因参与的结果，而其中，基因突变占据了主要位置。随着基因检测技术的发展，癌症的治疗也越来越精准化。在肺癌领域，近年来这种针对特定突变基因的靶向治疗药物（如EGFR、ALK、ROS1、MET、RET、NTRK、KRAS靶向治疗）进一步改善了众多肺癌患者的生存希望。

今天，我们将目光放在ROS1突变的肺癌患者。

肺癌中的ROS1突变

ROS1是一种编码受体酪氨酸激酶的基因，与间变性淋巴瘤激酶（ALK）结构相似。ROS1与EGFR、ALK一样都是非小细胞肺癌（NSCLC）明确的驱动基因，融合（重排）是ROS1基因的主要变异类型。

在肺癌中，从病理组织学来看，主要可分为两种亚型：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中NSCLC约占所有肺癌的85%，SCLC占15%。NSCLC又可分为两种主要类型：非鳞状细胞癌（包括腺癌、大细胞癌和其他亚型）和鳞状细胞癌。腺癌是组织学上最常见的类型，占所有NSCLC的一半以上，鳞状细胞组织学类型约占25%。

在占比较多的NSCLC中，ROS1融合发生概率约为1-2%；且相较于其他NSCLC患者，ROS1 融合阳性NSCLC患者往往是更年轻、且从不吸烟或仅有轻度吸烟史的肺腺癌患者。此外，ROS1融合具有排他性，通常不与其他驱动基因同时存在。

治疗ROS1阳性肺癌：已上市靶向药物

目前，国外仅有克唑替尼和恩曲替尼获批上市用于ROS1阳性NSCLC患者，在我国获批用于这类患者的只有克唑替尼。

克唑替尼（Crizotinib）

克唑替尼是针对ALK、c-MET和ROS1的小分子抑制剂。2016年3月，美国FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1阳性的转移性NSCLC，是首个获FDA批准的靶向ROS1的抑制剂。2017年9月，克唑替尼在国内获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。

恩曲替尼（Entrectinib）

恩曲替尼是针对 ROS1、ALK、TrkA（由基因 NTRK1 编码）、TrkB（由基因 NTRK2 编码）和TrkC（由基因NTRK3编码）的小分子抑制剂，且可通过血脑屏障。2019年6月和8月，恩曲替尼在先后在日本和美国获批上市，用于治疗ROS1融合的转移性NSCLC。

恩曲替尼虽还未在国内获批上市，但在今年10月28日，根据NMPA药品审评中心（CDE）官网显示，恩曲替尼已在国内申报上市，并拟纳入优先审评审批；不过，该上市申报的适应症是NTRK 融合阳性局部晚期或转移性实体瘤。

而针对ROS1肺癌，恩曲替尼在国内也正在开展一项III期临床研究，该研究中，恩曲替尼对比克唑替尼用于ROS1基因融合的晚期或转移性NSCLC患者（既往未接受过ROS1抑制剂、化疗或其他全身性疗法治疗）。

目前，针对ROS1融合阳性肺癌，国内外最新指南均已将恩曲替尼和克唑替尼纳入推荐方案中。

♥ 2021 NCCN指南中，推荐ROS1阳性NSCLC一线治疗首选恩曲替尼或克唑替尼，其他推荐方案为色瑞替尼（Ceritinib，第二代ALK/ROS1抑制剂）；二线治疗（疾病进展后）可选择劳拉替尼（Lorlatinib，第三代ALK/ROS1抑制剂）、恩曲替尼或初始系统性治疗。

♥ 2021 CSCO指南中，推荐ROS1阳性NSCLC一线治疗为克唑替尼（Ⅰ级推荐）、恩曲替尼（Ⅲ级推荐）；二线治疗为原TKI治疗+局部治疗、化疗+贝伐单抗或参加ROS1新药临床试验。

克唑替尼针对亚洲人群的Ⅱ临床研究（OO1201）数据显示，其治疗ROS1融合阳性NSCLC的客观缓解率（ORR ）为 71.7%，中位无进展生存期（mPFS）为15.9个月。

恩曲替尼的批准是基于STARTRK-1、STARTRK-2 和 ALKA-372-001三项临床研究的数据，结果显示，恩曲替尼对 ROS1 融合阳性NSCLC患者的 ORR为77%，mPFS 为 19个月，中位持续缓解时间（mDOR）为24.6个月，其中脑转移患者的缓解率为55.0％。

未来更多新药针对肺癌ROS1突变

目前，还有多款可靶向ROS1的抑制剂正在用于ROS1突变肺癌的临床研究中，如已经纳入美国NCCN指南的色瑞替尼（Ceritinib）和劳拉替尼（Lorlatinib）；以及在2020 世界肺癌大会（WCLC）和2021 CSCO会议上披露了令人振奋的临床数据的Repotrectinib（TPX-0005，第二代ALK/ROS1/NTRK抑制剂）和Taletrectinib（AB-106，第二代ROS1/NTRK抑制剂）。

♥ Taletrectinib：ROS1抑制剂初治患者中ORR达90.5%；克唑替尼耐药患者中ORR为43.8%；颅内效果强劲

根据在2021 CSCO会议上报告的Taletrectinib（ AB-106）在国内ROS1阳性NSCLC患者中进行的一项Ⅱ期研究（TRUST研究）的结果显示，在未接受过ROS1抑制剂治疗的患者中，ORR为90.5%，疾病控制率（DCR）为90.5%；在接受克唑替尼治疗后耐药的患者中，ORR为43.8%，DCR为75%。对于脑转移患者（6例），0RR达到83.3%，DCR达100%。

♥ Repotrectinib：ROS1抑制剂初治患者中ORR可达93％

2020 WCLC大会上更新的Repotrectinib（TPX-0005）的I/II期研究（TRIDENT-1研究）中期数据显示，在未使用过ROS1抑制剂治疗的ROS1阳性NSCLC患者队列中，II期阶段（15例）确认的ORR为93％；合并阶段I/II期（共22例）确认的ORR为91％。在I期阶段（给药等于或高于II期部分剂量的7例患者），治疗持续时间为10.9至37.3个月（中位数为30.9个月），其中4例患者的治疗时间超过30个月。

随着越来越多针对ROS1阳性肺癌的新药在临床研究中取得突破性进展，未来，这类患者将拥有更多的治疗选择。