【专家解读】淋巴瘤的新希望—揭开PI3K抑制剂的机制面纱

导读

很多关注新药进展的病友们都知道，PI3K抑制剂是近几年备受关注的热门抗肿瘤药物之一。国外已有PI3K抑制剂获批上市，用于治疗复发难治的边缘区淋巴瘤及滤泡性淋巴瘤患者。那么这类药物是如何发挥作用，其疗效和前景如何呢？下面有请首都医科大学附属北京朝阳医院的刘爱军教授为大家进行解读。

1. PI3K信号通路和PI3K抑制剂

PI3K即磷脂酰肌醇3-激酶，在人体组织中广泛存在。PI3K是PI3K-AKT-mTOR通路的重要部分，是细胞内功能（包括细胞生长、蛋白质合成、细胞周期调节和细胞运动）的关键调节因子1。结构上，PI3K由一个催化亚基和一个调节亚基组成。根据结构和底物的不同，PI3K可分为I型、Ⅱ型和Ⅲ型，其中I型与肿瘤的关系最为密切。而根据其I型催化亚基的不同， PI3K又可进一步细分为α、β、δ、γ不同的类型。不同催化亚基的PI3K表达分布不同，其中PI3Kα、PI3Kβ在多种细胞中表达，PI3Kδ、PI3Kγ只在免疫系统中表达。不同催化亚基对应的生理学功能不同，具体功能可见图1。而PI3K抑制剂顾名思义即是对PI3K进行抑制的药物。

图1. PI3K I型的催化亚基分型以及各自的主要生理功能。

2. PI3K信号通路与肿瘤发生的关系以及不同PI3K亚基在肿瘤中表达的区别

PI3K通路的过度激活已经被证实可以诱导肿瘤的发生。有研究分析了60991个实体肿瘤的315个基因，在44%的肿瘤中发现18个PI3K相关的基因改变，其中PI3Kα的突变最为频繁。PI3Kα抑制剂也被证实可以在乳腺癌中抑制相关的下游信号通路以及改善肿瘤免疫调节以及微环境从而达到抑癌目的。

而在B细胞淋巴瘤中，PI3K及相关通路的激活也被证实和疾病发生密切相关。对45例滤泡性淋巴瘤（FL）和45例弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者进行的分析显示96%的DLBCL以及87%的FL高表达PI3Kδ。伯基特淋巴瘤、套细胞以及外周T细胞淋巴瘤等也均存在PI3K信号通路的的异常活化3,5,6。

3. PI3Kδ抑制剂在淋巴瘤中的作用机制

前文所述，PI3Kα、PI3Kβ在多种细胞中泛表达，而PI3Kδ、PI3Kγ则只在免疫系统中表达。在B淋巴细胞中，PI3Kδ在B细胞形成及功能、受体信号传导、各种细胞激酶、趋化因子及整合蛋白信号传导起到核心作用，在B细胞淋巴瘤发生发展中尤为重要。因此，PI3Kδ被认为是在预防或治疗B细胞淋巴瘤上极具前景的药物靶点1。此外亚型特异性的PI3Kδ抑制剂也避免了因抑制α、β等其他亚基而带来的高血糖等不良反应。

滤泡性淋巴瘤(FL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤之一，PI3Kδ抑制剂在FL中的作用主要包含以下三个方面：(1)癌细胞的内在影响，通过BCR等通路抑制PI3Kδ信号转导，促进FL细胞死亡，以及恢复FL细胞对BCL-2抗凋亡蛋白的依赖性，使FL细胞对BLC-2抑制剂敏感；(2)通过下调CCL22趋化因子抑制滤泡辅助性T细胞和Treg细胞的募集，降低FL细胞和滤泡辅助性T细胞之间的相互作用，抑制血管生成；(3)PI3Kδ通路抑制后Treg细胞功能减弱，从而产生细胞毒性T细胞应答1。

4. 新一代PI3Kδ抑制剂HMPL-689在淋巴瘤治疗中极具前景

HMPL-689是由和黄医药自主研发的一种高效、安全、高选择性的PI3Kδ抑制剂，对PI3Kδ的抑制活性强于其他同家族激酶的100倍以上，可高选择性、强效靶向抑制PI3Kδ，降低因抑制其他亚型而导致的不良反应。在研发初期，针对第一代PI3K抑制剂的肝脏和消化道毒性，优化了药物结构，使得口服后肝脏、胃肠道组织药物浓度相对较低，有利于降低PI3K抑制剂的肝脏和消化道毒性。在临床前药代动力学研究中，已经证实HMPL-689具有良好的口服吸收、适度的组织分布和低清除率，表明HMPL-689的药物蓄积以及药物间相互作用的风险较低。

HMPL-689目前在R/R淋巴瘤患者中显示出良好的安全性和疗效。2021年ESMO报道了HMPL-689 Ib期研究结果，90例复发/难治非霍奇金淋巴瘤患者接受HMPL-689 30mg QD治疗，显示出突出的疗效。尤其是FL患者，ORR率81.8%，CR率高达36.4%，优于现有其他PI3K抑制剂，且安全性可控（图2）。最常见3级以上TEAEs 为感染性肺炎(13.3%) 、中性粒细胞减少（11.1%) 和皮疹(5.6%)；肝毒性和肠道毒性轻微，所有患者AST和ALT均是轻至中度升高 (分级1-2级)；腹泻发生率低，3级以上腹泻仅为2.2%，尚无结肠炎报告；因AE导致的永久停药仅为5.6%9。

图2.HMPL-689 Ib期研究结果

基于HMPL-689 Ib期研究取得的初步结果，目前和黄医药在中国多家研究中心开展的“评价HMPL-689治疗复发/难治边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者的疗效和安全性的多中心、单臂、开放性Ⅱ期临床研究”已开始启动并正在进行中（登记号：CTR20210264）。

HMPL-689II期研究中心以及研究者列表：

参考文献：

1. Vanhaesebroeck B, et al. PI3K inhibitors are finally coming of age. Nat Rev Drug Discov. 2021 Oct;20(10)741-769.

2. Bilanges B, et al. PI3K isoforms in cell signalling and vesicle trafficking. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Sep;20(9)515-534.

3. Sapon-Cousineau V, et al. PI3K Inhibitors and Their Role as Novel Agents for Targeted Therapy in Lymphoma. Curr Treat Options Oncol. 2020 Apr 30;21(6)51.

4. Sherri Z Millis,et al .Phosphatidylinositol 3-kinase pathway genomic alterations in 60,991 diverse solid tumors informs targeted therapy opportunities. Cancer.  2019 Apr 1;125(7).

5. 张文娟, 等. PI3K抑制剂在淋巴瘤中的研究进展[J].医学综述,2019,25(08).

6. 许雅虹,等. 磷脂酰肌醇3-激酶信号及其抑制剂在淋巴瘤中的研究进展.淋巴瘤.白血病 2019,28(09).

7. Phillips TJ, et al. Can Next-Generation PI3K Inhibitors Unlock the Full Potential of the Class in Patients With B-Cell Lymphoma Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2021 Jan;21(1)8-20.e3.

8. https://www.hutch-med.com/sc/hutchmed-initiates-phase-ii-registration-study-of-hmpl-689-in-patients-with-fl-and-mzl-in-china/

9. Junning Cao, et el. 2021 ESMO Paper presentation.

声明：

本文中涉及的信息仅供淋巴瘤病友及家属交流参考， 不作为用药推荐，具体诊疗方案请遵从专业医生的意见或指导。

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