广东汉族人群抗原处理相关转运体基因多态性与结核易感性的关联

近日，《分子遗传与基因组学》（Molecular Genetics and Genomics）杂志刊发了一项有关广东汉族人群TAP（抗原处理相关转运体）基因多态性与结核病易感性关系的研究（Luo F, Zou P, Liao Y, et al. Association between TAP gene polymorphisms and tuberculosis susceptibility in a Han Chinese population in Guangdong. Mol Genet Genomics, 2022: 1-12. doi: 10.1007/s00438-022-01885-3）。该研究主要由广东药科大学公共卫生学院课题组经过多年潜心研究完成。研究基于结核病多发家系探究我国广东省汉族人群TAP基因多态性与结核病易感性之间的关系。广东药科大学公共卫生学院汪保国教授为本文通讯作者。

结核病是一种由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）所引起的致命的、常见的传染性疾病，具有感染率高、发病率高和病死率高等三大特点。全球近1/3的人口感染MTB，大多数人在感染MTB后呈现潜伏感染状态，最终仅约10%的感染者会发展为活动性结核病。MTB感染后是否发病表现出明显的个体差异，提示机体遗传因素与结核病易感性相关，宿主遗传基因对结核病的发病具有重要的影响。随着结核病发病机制研究的深入和分子生物学技术的高速发展，遗传因素在结核病发病中起的作用越来越受到人们的重视。

广东省是全国结核病负担最重的省份，前期在广东省结核病防治现状与防治策略调查中发现广东省的结核病发病有较明显家庭聚集性倾向，与家庭先证者有血缘的直属成员患病较多，而配偶或其他无血缘关系的密切接触亲属却相对较少发病。肺结核的发病不仅与免疫抑制治疗、营养不良及吸烟等外界环境因素有关，而且与遗传的易感基因也相关。因此，考虑到有限的医疗资源及财政投入，需结合结核病的流行特点、经济水平，进一步明确结核病高风险人群，从源头上进行科学防控。

1、研究设计：将流行病学中的以人群为基础的病例-对照设计和遗传学中的家系研究相结合，形成以人群为基础的病例-对照家系研究。在研究中以家系为基础，探讨被推断的疾病易感基因位点与疾病的关联性研究，其排除了由种族分层或样本选择不同而造成的误差，保证了研究对象的遗传背景基本一致。针对广东地区结核病聚集性（结核病患者≥2例）的家庭，进行现场流行病学研究，以探讨结核病发病的主要环境危险因素；结合分子流行病学及分子生物学实验技术，以家系为基础探究TAP多态性与结核病遗传易感性之间的关系。

2、研究对象：于2017年1月至2020年1月在广东省粤西、粤北及粤东地区的结核病多发家庭和健康对照家庭中收集研究对象。共有413人参与该项研究，包括133例结核病患者、107名健康家庭密切接触者（HHCs）及173名健康对照（HCs）。

1、单核苷酸多态性（SNP）与结核病易感性关联分析：比较结核病组与HHCs组发现，TAP1基因rs1135216位点的四种不同遗传模型（超显性、显性、隐性模型及共显性模型）均与结核病易感性存在关联（CT vs TT：OR=2.56，95%CI=1.31～4.99；CC vs TT：OR=6.73，95%CI=1.33～34.02；CT-CC vs TT：OR=2.92，95%CI=1.55～5.53；CC vs TT-CT：OR=5.14，95%CI=1.04～25.53；CT vs TT-CC：OR=2.28，95%CI=1.18～4.39）。而在结核病组和HCs组中，该基因位点未显示出与结核病易感性的关联（P＞0.05）。对于TAP2基因rs3819721位点，比较结核病组与HHC组发现共显性模型中的AG基因型（AG vs GG：OR=2.28，95%CI=1.22～4.27），显性模型中的GG基因型（GG vs AG-AA：OR=2.32，95%CI=1.27～4.24），以及超显性模型中的AG基因型（AG vs GG-AA：OR=2.04，95%CI=1.11～3.76）与结核病发病易感性相关。无论在结核病组与HHC组或在结核病组与HC组中，均未发现TAP1基因rs1057141位点和TAP2基因rs241447位点的不同遗传模型与结核病易感性存在关联（P＞0.05）。

2、TAP1和TAP2基因的单倍体分析：连锁不平衡（Linkage Disequilibrium，LD）分析结果表明，在结核病与HHCs组（D'=0.55，r²=0.19）和结核病组与HCs组（D'=0.61，r²=0.27）中，TAP1基因rs1135216和rs1057141位点之间均相互不独立，TAP2基因rs241447和rs3819721位点间存在微弱的连锁不平衡。TAP1基因rs1135216和rs1057141位点形成了四种单倍型，分别是TT、TC、CC和CT。以TT单倍型为参照，CT单倍型在结核病组与HCs组（P=0.020，OR=11.34，95%CI=1.49～86.56）和结核病组与HHC组（P=0.018, OR=7.45，95%CI=1.43～38.76）中与结核病发病风险增加相关。无论是在结核病组与HCs组或结核病组与HHCs组中均未发现TAP1基因的其余单倍体与结核病易感性存在统计学关联。TAP2基因rs241447和rs3819721位点形成TG、CG、TA和CA四种单倍型。在结核病组与HHCs组，与TG单倍型相比，TA单倍型个体的结核病发病风险增加了1.2倍（P=0.034，OR=2.20，95%CI=1.07～4.56）。

3、TAP基因遗传风险评分与结核病发病风险之间的关联分析：个体遗传风险（GRS）得分范围为0～6分，分为0～2、3～4和5～6分等三个亚组。在结核病组与HHCs组中，在调整了吸烟史、健身活动和结核病接触史后，GRS评分为5～6分的个体与GRS评分为0～2分的个体相比，结核病的风险增加了3.4倍（P=0.038，OR=4.40，95%CI=1.09～17.76）。在结核病组与HCs组中，GRS评分为3～4分的个体比GRS评分为0～2分的个体结核病的发病风险更高（P=0.047，OR=2.13，95%CI=1.01～4.47）。趋势检验的结果显示，在结核病与HHCs组（P=0.010）和结核病组与HCs组（P=0.001）中，结核病的发病风险随GRS评分的升高而增加。

随着人类基因组计划的完成和后基因组时代的到来，人们对宿主易感基因与结核病发生风险关联重要性的关注日渐加强。本研究充分探讨了广东汉族人群TAP基因多态性及环境因素与结核病发病的相关性，研究表明在广东汉族结核病易感家系中，TAP1基因rs1135216和TAP2基因rs3819721的SNP位点与结核病易感性相关，且随着风险等位基因数量的增加，患结核病的风险也随之增加。这些发现增加了我们对TAP基因变异对结核病发展可能影响的理解，同时为结核病高危人群的预防和健康促进工作的开展提供了科学理论依据，进而促进针对高危人群的健康保护策略的实施，提高结核病一级预防工作质量。

撰稿：罗    芳

编辑：李敬文

校对：郭    萌

注：除非特别声明，本公众号刊登的所有文章不代表《中国防痨杂志》期刊社的观点。