小分子药物历史与未来趋势：由拜尔化学研究实验室成立125周年

重 点 

• 拜耳庆祝其在小分子药物发现方面的悠久历史。

• 小分子药物在医学进步中一直发挥着重要作用。

• 小分子达到新的作用模式并征服新的目标空间。

• 我们讨论药物研究的技术趋势和社会方面。

• 小分子药物将继续改善患者的生命。

摘要

2021年是位于德国伍珀塔尔的拜耳化学研究实验室成立第125周年。从阿司匹林到拜瑞妥，大量突出的小分子药物已经从这里涌现出来。在这篇综述中，我们阐明了小分子药物研究的历史基础，讨论了药物发现的现状和未来趋势，并对以小分子为重点的药物研究的未来发展提供个人观点。

关键词：小分子疗法，药物发现，药物化学，新模式，人工智能，社会影响

介绍 

2021年是位于德国伍珀塔尔的拜耳化学研究实验室成立125周年（图1）。[1], [2]该研究设施对于拜耳的持续发展至关重要。

1896年化学研究实验室成立时，拜耳主要是为蓬勃发展的纺织工业生产合成染料，染料由该地区丰富的有机煤焦油中间体合成而成。大约在那个时候，人们发现其中几种小分子染料和中间体表现出意想不到的生物活性。这些发现致使首批合成药物得以发明，并为仍然年轻的化学工业开辟了一个新的业务领域。[3], [4]在当时的众多染料厂中，只有拥有自己研究设施的创新型公司能够抓住新的市场机遇并长期生存。

在接下来的几年和几十年里，拜耳扩大了其在药物领域的研究，并将其导向越来越多的适应症，从镇痛药和麻醉剂开始，到抗感染药和热带疾病药物，再到心血管，中枢神经和肿瘤药物，仅举几例。自成立以来，位于伍珀塔尔的拜耳化学研究实验室已经为超过125种现可供患者使用的小分子药物的发明做出了贡献。

小分子一直是医学突破和解决未满足的医疗需求的关键，从而挽救了无数人的生命。此外，小分子作为生物医学研究中的化学探针发挥了至关重要的作用，有助于理解疾病生物学。在过去的一个世纪里，传统的小分子药物一直是药物研究的主要模式。然而，较新的模式，如蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）和RNA靶向小分子（RSM），以及生物学方法，如基于抗体的治疗和细胞和基因治疗，已被添加到药物发现工具箱中。大多数大型制药公司也在以一种更不依赖形态的方式进行药物研究。

小分子在未来的药物研究中将扮演什么角色？小分子将如何继续满足患者未来的需求？在这篇综述中，我们借此机会回顾并阐明了小分子药物研究的一些历史基础，讨论当前药物发现的现状和未来趋势，并对以小分子为重点的药物研究的未来发展提供个人观点。

从阿司匹林到现在：一些突出的小分子药物的历史回顾

纵观历史，许多小分子药物都为医学进步做出了贡献，并改善了患者的生活（图2）。其中一些早期药物今天仍在使用，而其他药物已从市场上消失，但这也为改善特定适应症的治疗铺平了道路。尽管其他地方已有对药物史进行更详细的回顾，[5]这里，我们挑选了一些例子以说明小分子在药物研究、医学和社会中的作用。本文在选择拜耳和其他人发明的药物时可能存在偏爱，这是由于撰写时结合了作者的个人经历，希望读者可以谅解。

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• 1899年：阿司匹林

阿司匹林（乙酰水杨酸）是最早的合成药物之一，至今仍在世界各地广泛使用（图3）。它最早由拜耳在德国伍珀塔尔以稳定和纯净的形式合成，并于1899年注册为一种缓解疼痛和发烧的现成方法。乙酰水杨酸是一种前体药物，是水杨酸的更耐受的乙酰衍生物，水杨酸是柳树树皮中的活性成分，自古以来就被称为草药。[6]直到20世纪70年代初，人们才发现抑制前列腺素生物合成是乙酰水杨酸的主要作用模式。[7]1982年，苏内·K·伯格斯特伦、本特·I·萨缪尔森和约翰·R·维恩因这一发现被授予诺贝尔生理学或医学奖。它还引领了使用低剂量阿司匹林作为抗血小板药物预防心血管疾病的道路，如冠状动脉疾病，心脏病发作和中风。[8]其他适应症中潜在利益的持续主张增加了人们认为阿司匹林是“特效药”的看法。[9],[10]

• 1941：青霉素

青霉素是由真菌产生的一种天然抗生素拯救了数百万人的生命（图3）。1928年，苏格兰研究员亚历山大·弗莱明在度假后回到实验室时意外发现了这种物质。弗莱明注意到，在他的一个培养皿中，一种空气传播的真菌阻止了他的葡萄球菌培养物的生长。十年后，纯青霉素从霉菌发酵中分离出来，并于1941年成功地给第一位患者使用，之后在第二次世界大战期间用于治疗细菌伤口感染。[11]连同撒尔伐散（Salvarsan 1910年）和百浪多息（Prontosil 1935年），青霉素的问世标志着抗生素时代的开始。[12]1945年，X射线晶体学揭示了青霉素独特且具有合成挑战性的β-内酰胺结构，直到12年后，它才实现了第一次全合成。[13]尽管不可避免地出现了细菌耐药性，青霉素和许多结构类似物至今仍在使用。

• 1960年：Enovid，第一颗“药丸”

Enovid（noretynodrel和mestranol）（诺乙诺德雷和美司曲诺）是第一种激素避孕药，可以说对社会的影响比任何其他药物都大（图3）。它是由Searle于1960年引入美国，将其作为两种类固醇的组合用于避孕：诺乙诺德雷和美司曲诺。这是第一次，一种药物可以提供可靠和可逆的怀孕控制。通过使妇女能够控制其生育能力，“避孕药”极大地促进了随后几十年妇女地位的变化，是全球妇女解放和自决运动的一部分。[14]Enovid于1988年停产，并已被几代低剂量、不同成分、安全性更高的口服避孕药所取代。[15]如今，尽管现在有越来越多的不同种类的避孕方法，[16]全球约有1.5亿女性仍在服用避孕药。[17]

• 1987年：逆转录病毒，第一种抗HIV药物

逆转录病毒（齐多夫定，叠氮胸苷，AZT）是第一种抗HIV药物，也是一个非凡的医学成功故事的起点，其中致命的病毒感染逐渐变成可控的慢性疾病（图3）。[18]1987年，巴勒斯-威康（现在的葛兰素史克）通过重新利用20世纪60年代的一种失败的癌症药物，引入了逆转录病毒。这是针对当时患有神秘疾病（后来称为艾滋病）的患者的第一种治疗方法，这种疾病最初于1981年出现在美国。如今，抗逆转录病毒疗法主要使用来自几种药物类别的小分子的组合，有效地将病毒载量降至最低，并使患者在药物治疗下回归了接近正常的生活。[19]在另一方面，在与丙型肝炎病毒（HCV）的斗争中，小分子抗病毒药物最近取得了最大的成功，治愈率超过90%。[20]相比之下，对于严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的最新病毒挑战，开创性的首个小分子抗病毒治疗药物Veklury（瑞德西韦，一种重新利用的埃博拉病毒候选药物），Paxlovid[尼马特雷加利托那韦，一种主要蛋白酶（Mpro）抑制剂加上一种细胞色素P450抑制剂]和Lagevrio（molnupiravir，委内瑞拉马脑炎病毒和流感的重新利用候选药物）最近被批准。[21-23]

• 2008： 拜瑞 妥

拜瑞 妥（利伐沙班）是第一种直接因子Xa抑制剂，与其他直接口服抗凝剂（DOAC）相比，被批准用于更多的心血管适应症（图3）[24]。它是由伍珀塔尔的拜耳公司发明的，并于2008年作为一种新的抗血栓药物推出。[25], [26]在20世纪生活方式的改变和预期寿命的增加的推动下，心血管疾病已发展成为全球主要的死亡原因。[27]通过防止不良血栓的形成，抗凝血剂有助于降低危及生命的血栓栓塞事件的风险，如心脏病发作或中风。DOAC 是活化因子 Xa（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和贝曲沙班）或凝血酶（达比加群）的选择性抑制剂，随着 DOAC 的引入，与以前的维生素 K 拮抗剂（华法林和芬普康蒙）标准相比，患者受益于更易于管理的口服抗凝治疗。[28]

• 2014：阿德姆帕斯

Adempas（riociguat）用于治疗两种形式的肺动脉高血压，这是肺动脉高血压的严重疾病（图3）。[29], [30]它是拜耳公司于2014年推出的首款上市的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的刺激剂。sGC充当一氧化氮（NO）的受体，一氧化氮是一种在医学上使用超过一百年的短寿命血管扩张气体。然而，NO也是心血管系统中一种重要的天然信号分子的发现是革命性的，也是1998年将诺贝尔生理学或医学奖授予罗伯特·F·弗希戈特、路易斯·J·伊格纳罗和费里德·穆拉德的原因。Riociguat独立于NO刺激sGC并导致cGMP的增加，从而提供了一种具有广泛治疗潜力的长期作用模式。基本的 NO-sGC-cGMP 轴也可通过 稳定cGMP 的 PDE5 抑制剂（西地那非、伐地那非和他达拉非）来解决，这些抑制剂最初是作为勃起功能障碍的有效口服治疗引入的。

• 2018：维特拉克维

Vitrakvi（larotrectinib）是第一种与肿瘤类型无关的小分子癌症药物，代表了精准肿瘤学的一个新里程碑（图3）。[31]这种选择性TRK激酶抑制剂首先由Array BioPharma鉴定，然后授权给Loxo Oncology，最后由拜耳于2018年再许可和销售。癌症是全球第二大死因。从历史上看，小分子在1940年代用烷化剂开启了化疗时代[32]，后来由诺瓦尔德（他莫昔芬，1977）和格列卫（伊马替尼，2001）开创了靶向癌症治疗的道路。[33-35]癌症治疗传统上以特定的器官或组织为中心，如乳腺癌或肺癌的治疗。相比而言，肿瘤类型不可知治疗针对独立于肿瘤起源部位的特定遗传改变，因此对各种不同的癌症有效。这种新的治疗模式为患有罕见的遗传性癌症的患者提供了希望，否则他们只有有限的治疗选择。

小分子：在药物发现中实现多种应用的独特性质

• 小分子的关键性质 

如上所述，一个多世纪以来，小分子一直在为人类疾病提供医学突破。在很大程度上，它们作为药物的成功是由于其固有的特性，包括它们跨越生物屏障和调节一系列不同生物靶标的能力。

口服生物利用度是大多数小分子药物的关键特征，能够以片剂的形式进行标准口服给药。与生物制剂相比，这种便利性是一个巨大的优势，即使药理作用大小可能相似。例如，缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶（HIF-PH）的小分子抑制剂，可以替代重组生物促红细胞生成素（EPO）治疗肾性贫血，从而用药丸代替注射/输注给药。[36]

小分子的另一个重要特征是它们的模块化结构和易于通过化学合成获得。这使得化学结构的快速变化和其性能的系统性改善成为可能。在大多数情况下，药品含有未修饰的小分子作为活性成分。然而，可以设计合适的可逆化学修饰（前体药物）来解决潜在的缺点，例如低水溶性。在患者服用后，前体药物通过生物活化（如酶水解或氧化裂解）或通过生物正交方法（如辐照）转换回活性形式。类似的策略可以应用于靶向激活或向感兴趣的组织靶向递送药理成分。

最后，小分子通常具有高保质期稳定性，并且与大多数药物制剂和给药途径相容。

使守旧的人接受新事物新模式 

小分子不断扩展到新的作用模式，并征服新的靶空间，扩大了药物发现的经典工具箱。新的化学模式和使用小分子的新方法已经出现，可以解决以前被认为无法治愈的生物靶标。[37], [38]在这里，我们将重点介绍一些“老狗”小分子可以教的新技巧。

• 靶向共价抑制剂

小分子可以设计成这样一种方式，即它们要么通过分子间力（如氢键和范德华力）非共价地结合到生物靶标上，要么通过共价键永久地修改靶标，以及介于两者之间的任何作用。

共价药物的早期例子包括阿司匹林和青霉素。乙酰水杨酸通过将乙酰基转移到活性位点丝氨酸残基来共价修饰环加氧酶，青霉素通过β-内酰胺开环机制共价结合青霉素结合蛋白的丝氨酸残基。

尽管这些早期例子的共价结合模式是基于偶然发现的，并且仅在回顾中才被揭示出来，但靶向共价抑制（TCI）最近已成为一种越来越相关的方法，并得到了蛋白质质谱学的支持。[39-42]突出的例子包括Imbruvica（ibrutinib），一种用于治疗B细胞癌的Bruton酪氨酸激酶（BTK）的共价结合剂，于2013年推出，以及Lumakras（sotorasib），一种共价KRAS抑制剂，用于治疗具有G12C突变的实体瘤，于2021年推出（图4）。[43-45]KRAS蛋白长期以来一直被认为是特别困难的靶标。共价抑制剂通过与仅以突变形式存在的半胱氨酸残基结合来成功解决KRAS。

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• 蛋白质-蛋白质相互作用

蛋白质之间的相互作用对于许多细胞过程至关重要，蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）的稳定和破坏都是治疗干预的有吸引力的靶标。尽管基于抗体的PPI调节剂在已知治疗实体的数量方面占据主导地位，但由于上述一些原因，小分子正日益受到关注，即它们具有良好的口服生物利用度，更好的组织渗透性，较低的免疫原性风险以及较低的研发成本。[46]

鉴于小分子的尺寸与蛋白质的大结合表面积相比更小，有效的小分子PPI调节剂的设计比小分子酶或受体结合剂的设计更具挑战性。在这方面，一种有趣的方法是通过环肽杂交分子稳定蛋白质结合基序，例如α-螺旋（图4）。[47]小分子PPI调节剂的几个分子起点已通过筛选确定，其中一些已经成功地优化为临床候选药物。[46]Selzentry（maraviroc）是第一个PPI（病毒gp120 / CCR5）的小分子抑制剂，于2007年被批准用于治疗HIV（图4）。[48]Venclexta（venetoclax）是一种用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CML）的Bcl-2 / Bax PPI抑制剂，于2016年上市（图4）。[49]

• RNA靶向小分子

虽然大多数药物靶标是蛋白质，但RNA靶向小分子（RTSM）正在成为一种新的治疗方式。长期以来，由于缺乏合适的结合位点，人类RNA被认为是不可治疗的。现在已知，尽管RNA比蛋白质更灵活，但它可以呈现离散的二级和三级结构，为小分子与之相互作用产生结合位点。[50], [51]

直到2020年，第一种人类RTSM药物Evrysdi（利司匹林）才被引入市场用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）（图4）。[52]SMA是一种遗传性疾病，由生存运动神经元（SMN）蛋白水平下降引起，会导致严重的肌肉无力。利司匹林在SMN2 mRNA上充当剪接修饰剂，将外显子7包含在转录本中，从而增加功能性SMN蛋白。因此，利司匹林涉及一种真正能改变疾病的作用模式，创造了很多兴奋点。除了解决编码疾病相关蛋白质的mRNA之外，如利司匹林的情况，非编码mRNA提供了一个潜在的更大的靶空间，我们才刚刚开始了解其调节功能和疾病驱动潜力。

• 抗体-药物偶联物

一种小分子药物偶联物，包括共价附着在第二分子部分的小分子，具有独特的生物学功能。在过去的几十年里，这种双功能分子的概念已经相当成熟。一个分子部分的任务是将偶联物引导到预期的作用位点，以便另一部分能够以高特异性发挥其药理活性。抗体-药物偶联物（ADC）是使用高选择性抗体将偶联物引导至靶位点的突出例子。在ADC内化和抗体小分子细胞内裂解后，以微环境特定的方式产生高浓度的局部药理活性小分子。[53]增强的局部浓度提供了降低体内全身药物浓度的机会，从而全面改善了副作用。

到目前为止，已有11种ADC药物被批准用于治疗血液学和实体瘤。第一种是Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin），最初于2000年引入（后来撤回并重新推出），其次是Adcetris（brentuximab vedotin）和Kadcyla（trastuzumab emtansine，图5）。[54]大多数美国食品和药物管理局（FDA）批准的ADC药物都是在2019年或之后才推出。它们由高效的小分子组分组成，通常具有插层或微管破坏特性。ADC的一个特例是放射性药物共价附着在抗体上。BAY 2315497是最近的一个例子，其中偶联物的小分子成分是基于3-羟基-2-吡啶酮基序的钍-227的强螯合剂（图5）。该抗体组分靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA），并将α粒子发射[227]Th传递给表达PSMA的前列腺肿瘤细胞。BAY 2315497目前正处于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1期试验中。[55]解决PSMA的类似方法涉及锕-225。

• 原蛋白酶、LYTACs 和分子胶

PROTACs是蛋白质降解的双功能药物偶联物，包含两个相互共价连接的小分子部分：一个与目标蛋白结合，另一个与E3连接酶结合。[56]E3连接酶将泛素转移到其天然蛋白质底物上，从而标记其蛋白酶体降解。PROTAC可以通过使PROTAC的目标蛋白靠近连接酶来劫持这种机制，连接酶将泛素转移到靶蛋白上，即使泛素不是所利用连接酶的天然底物。因此，目标蛋白质可以被细胞蛋白酶体降解，将其从细胞中除去，而不仅仅是调节其功能。鉴于其分子结构为双功能分子，PROTACs比传统的小分子更大，这对口服生物利用度和细胞通透性方面提出了潜在挑战。此外，优化是复杂的，因为并非每个PROTAC分子都能与靶蛋白和E3连接酶进行有效的相互作用。尽管存在这些障碍，但第一批PROTACs已经成功应用于临床。2019年，ARV-110和ARV-471进入了癌症适应症的临床试验（图5）。[57]ARV-110靶向雄激素受体治疗mCRPC，ARV-471靶向雌激素受体治疗局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌。这两种化合物在口服生物利用度方面都是可利用的，据报道，患者的暴露水平与临床前模型中的有效水平相当。

分子胶也可以诱导蛋白质降解，但其作用与PROTACs略有不同。它们通过与E3连接酶结合并通过粘附在蛋白质-蛋白质界面来增强其与目标蛋白质的结合相互作用来发挥作用。[56]分子胶是单功能的，因此通常比PROTACs小，并且具有相当传统的小分子特性。经批准的分子胶是沙利度胺及其衍生物，其作用方式在回顾才被发现。

溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）以膜和细胞外蛋白为靶标，无法通过PROTACs和分子胶解决。LYTACs于2020年首次报道，并将溶酶体途径用于蛋白质降解作为一种有趣的未来潜在的应用方法。[58]




• 修饰肽和肽模拟物

治疗性肽通常对其靶标表现出高效力和选择性。然而，它们的治疗应用通常受到低口服生物利用度，低血浆稳定性和低膜通透性的阻碍。[59]配方方法，包括添加小分子渗透增强剂，以及几种化学修正技术，都可解决这些缺点。一个关键策略是通过设计环状、装订、缝合或其他限制性肽来稳定肽，从而改善药代动力学和组织/细胞穿透特性。在许多情况下，小分子类型的结构特征已被包括在肽中。同样，肽与聚乙二醇（聚乙二醇化）或脂肪酸（脂化）的偶联可以延长其半衰期而不影响效力。

第一种口服生物可利用肽Rybelsus（口服索马鲁肽）于2019年被批准用于治疗2型糖尿病。索马鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，在结构上与天然GLP-1有关。最显著的化学变化是添加了通过合成连接剂连接的脂肪酸部分，从而增加蛋白质结合并延长循环半衰期。[60]在口服产品Rybelsus中，索马鲁肽与吸收增强剂共同配制，使其能够完成每日一次的口服。




小分子作为化学生物学中的化学探针

小分子作为科学工具，在分子水平上阐明（病理）生理机制，并识别或验证药物靶标。这一跨学科的药物研究领域被称为“化学生物学”，并在过去25年中发展地相当成熟，在化学、生物学、生理学和医学的交叉点上建立了自己的地位。

用作化学探针的小分子不一定与用作药物的小分子有根本区别，但它们通常不需要就其体内功效或体内药代动力学等性质方面进行充分优化。根据其特定用途，它们也可以被标记用于分离过程中进行鉴定或富集，或者可以被修饰为共价结合的附加官能团（例如，在化学蛋白质组学研究中）。

值得注意的是，在开放科学倡议的支持下，科学界正在生成越来越多的化学探针，如EubOpen和结构基因组学联盟（SGC），以及来自学术界和工业界的合作伙伴。[61], [62]全球开放科学运动目标2035旨在确定整个人类基因组的探针，从而促进对人类疾病新药的探索。[63-65]




小分子作为细胞和基因治疗的促进者

可以说，今天没有其他治疗方式像细胞和基因治疗那样，在媒体上受到如此多的关注，在患者中创造了如此高的期望，并激发了行业领导者对细胞和基因治疗的想象力。FDA目前统计了22种已批准的细胞和基因治疗产品。通过为治疗未满足医疗需求的疾病提供突破，这些新的治疗方式有望成为未来下一代的治疗方法。然而，在细胞和基因治疗中，小分子也越来越重要，即通过提高这些新疗法在不同阶段的安全性，有效性和制造。[67]

在细胞治疗中，小分子添加剂可确保细胞扩增、冷冻保存和制剂期间的产品质量，并可改善毒理学特征，并增强干预的治疗效果。一个早期的例子是工具化合物多效性蛋白（SC1），一种ERK1和RasGAP的小分子激酶抑制剂。它用于在未分化，多能状态下繁殖胚胎干细胞。[68]进一步的例子包括BET抑制剂JQ1[69]和GSK3β抑制剂TWS119[70]，它们用于扩增T细胞和控制其表型。为了防止冷冻保存诱导的细胞死亡，可以应用蛋白激酶A抑制剂H89。[71]另一个有趣的例子是c-Rel抑制剂IT-603，它用于控制宿主侧的免疫反应，并预防移植物抗宿主病，同时又不影响临床前模型中T细胞疗法的抗肿瘤活性。[72]此外，PD-L1/2和VISTA免疫检查点阻滞剂CA-170可用于体内抑制T细胞抑制，从而提高细胞治疗的治疗效果。这些例子目前正处于细胞治疗应用的临床或临床前开发阶段。

在基因治疗中，已经开发了广泛的小分子，以提高不同作用模式的治疗效果，应用于离体或体内基因修饰细胞的载体提供了很多机会，但时间和精度是功效和安全性的关键。小分子在基因治疗中的重要应用包括增强载体内化、靶向参与转导的细胞内途径以及细胞抗病毒途径的阻断。[73], [74]转导是一个复杂的过程，至今尚未完全理解；因此，表型筛选仍然是鉴定化学物质的首选方法。小分子蛋白激酶C激动剂phorbol 12-肉豆蔻酸13-醋酸盐（PMA）可增强人类造血细胞系和CD34 +造血干细胞的慢病毒转导。[75]对于基于腺相关病毒的载体，市场上销售的蛋白酶体抑制剂Velcade（硼替佐米）和Kyprolis（卡非佐米）代表了基因治疗中的重要工具化合物，具有提高转导效率的潜力。[76]

簇状规则间隔短回文重复序列（CRISPR）基因编辑技术的发现大大拓宽了基因治疗方法的整体范围。小分子已被证明可以提高CRISPR / Cas基因编辑的精度，从而促进其未来的治疗用途。[77]




小分子作为诊断剂 

一种非治疗性但与临床高度相关的应用是使用小分子作为诊断剂。[78]小分子被广泛用于成像目的，如正电子发射断层扫描（PET）示踪剂，以及X射线、磁共振成像（MRI）、超声波和近红外造影剂。小分子可以扮演角色的多样性反映了应用本身的多样性。PET示踪剂是标记有正电子发射放射性核素的生物活性分子，例如1994年批准用于PET呈像的常用18F标记的氟脱氧葡萄糖（FDG）。[78]作为磁共振造影剂，小分子表现出金属螯合特性，如1987年推出的第一款基于Gd [3+]的磁共振造影剂Magnevist（钆喷酸）。在近红外光谱学中，小分子充当有机染料，如1959年批准用于临床的吲哚菁绿。[80]




小分子作为器官移植的促进剂

小分子可用于支持或改善非药物干预，如器官移植。作为免疫抑制药物，小分子被用于患者以控制移植器官的排斥反应。[81]器官移植后使用的一种重要的免疫抑制剂是Prograf（他克莫司/FK-506），这是一种来自细菌的大环内酯，可结合FK结合蛋白，抑制钙调磷酸酶并降低T细胞活性。[82]除了抑制植入器官的排斥反应外，小分子还可通过保护器官在储存和运输过程中免受缺氧和营养剥夺的有害影响，从而保持器官的质量。[83]通过基于小分子的添加剂优化器官保存培养基仍然是一个持续研究的主题。




利用人工智能进行小分子药物发现

数字化和人工智能（AI）正在彻底改变所有行业，同样也开始改变药物发现行业。小分子特别适用于机器学习（ML）方法。一方面，这是因为它们的模块化化学结构，可以翻译成机器可读的格式。另一方面，是历史上发展起来的大量合成方法、物理化学特征和蛋白质-靶标相互作用的数据集广泛可用的。[84]挑战和艺术是通过进一步开发计算工具，利用化合物数据，无缝整合高效的数字工作流程“整合一切”来支持药物化学家为患者发明新的治疗药物[85]。




机器学习驱动的逆合成规划 

尽管它们的化学结构相对简单，可用方法众多，但合成新的、特定的小分子往往仍然是一个瓶颈。[86]因此，机器开始学习有机化学的语言是向前迈出的重要一步。E.J. Corey在1960年最初尝试以计算机化的方式进行逆合成分析，后被授予诺贝尔化学或医学奖。他的程序，逻辑与启发式应用于合成分析（LHASA），使用了一种系统化的方式来破坏给定分子的键，从而逐步简化它，并将其追溯到商业可用的构建块。[87]然而，当时的计算机还不能充分掌握化学的复杂性。

与此同时，现代数字逆合成规划工具已经面世。[88-91]更传统的方法是基于人类化学专家手工编码的逆合成规则。基于这项技术，2018年，逆合成工具SYNTHIA在实验室中进行了验证，成功地将计算机提出的合成路线付诸实践。[92]同样在2018年，人们证明机器可以从数百万个绘制的单步反应中提取化学转化规则，并将其应用于新的合成问题。[93]人工神经元网络（ANN）和蒙特卡洛树搜索（MCTS）的结合曾经使游戏软件“AlphaGo”战无不胜，也被证明也适用于化学合成。作为这种方法的一个主要优点，可以完全避免手动提取规则。如今，自动化规则生成算法是Reaxys [94]和SciFinder [95]平台以及开源工具（如ASCCOS）的商用逆合成工具的一部分，由机器学习药物发现和合成机器学习（MLPDS）联盟提供。[96],[97]逆合成技术的进一步发展源于将分子结构表示为图[98]，[99]以及将有机化学作为一门语言的想法。[100]在后一种情况下，起始材料和产品之间的关系可以被描述为文本序列之间的翻译问题，例如简化分子输入行输入系统（SMILES）。[101], [102]这种完全数据驱动的深度学习“端到端”模型可以像人类语言一样自然地学习有机化学，而无需依赖任何转换规则或反应方案。因此，它还可以在化学训练数据集之外预测“新”化学。

ML 依赖于具有正面和负面示例的训练数据。然而，商业反应数据库对积极因素有很强的偏见。这就是为什么大型企业反应数据库可以被视为一个宝库，该数据库记录了有据可查的积极和消极反应结果。[103]通过内部的“AI4合成”项目，拜耳正在利用其历史上不断增长的化学数据库的潜力，该数据库包含近500万种适用于ML目的的化学反应。




人工智能驱动的药物化学 

药物化学中的化合物优化是一门系统地改善分子所需性质的艺术，同时保持不良性质。[104]然而，发明正确的分子通常是一项复杂而耗时的工作，这需要在众多迭代学习周期中进行多年的多参数优化。其目的是在ML和计算方法的帮助下加速这种药物狩猎过程，从而在更短的时间内提供优化的候选化合物。[105]在过去的几十年中，ML辅助预测小分子的物理化学和药代动力学性质的方法已大大改善。[106]同样，通过一种称为ML的辅助技术，可以很好地解决同时找到几个通常相互冲突的属性的最佳平衡问题。[107]这些创新方法的一个重要应用是设计新的筛选化合物，作为化合物优化的高质量分子起点。这个想法是，筛选命中率与有利的内置高溶解度和口服生物利用度等特性将导致不太复杂的化合物优化任务，从而大大缩短铅优化项目的时间。相信小分子药物发现的可持续成功，拜耳公司最近在其企业筛选库中增加了50万种专门设计的带有新型支架的化合物。[108]

小分子的一个固有特征是它们的模块化性质以及无限可能性，可以从其组分的新组合中产生生物活性分子。为了长期成功地发现小分子药物，不仅需要用人类的想象力，还要通过计算方法和人工智能来巧妙地解决虚拟化学空间的问题。对于理论上存在的∼10 [60]药物样小分子化合物，虚拟化学空间非常广阔。[109]尽管这种惊人的化合物数量太大，即使是最强大的计算机也无法处理，但枚举109个分子范围内的虚拟化合物库已成为常规。[110]计算技术，如支架跳跃、官能团变化和相似性搜索，经常用于围绕初始化合物命中集扩展虚拟库，这个过程通常被称为“命中扩展”。重要的是，如上所述，近年来特别注意通过ML方法提高这些库的综合可行性。此外，由Enamine和药明康德等公司提供的大型按需商用化合的出现，促进了全球范围内虚拟筛选方法的发展。[110-113]

最近，ZebiAI，Google Accelerated Science（GAS）和X-Chem在联合研究中发表了一个融合ML和小分子文库方法的成功例子。[114]从化学合成的DNA编码文库（DEL）开始，研究人员使用从DEL亲和力选择中获得的筛选数据来建立有效的ML模型，并从8800万种商用化合物的目录中成功预测该库外具有相似化学结构的命中率。

人工智能技术，如深度学习，也导致了从头药物设计的进步。[115], [116]在从头设计中，小分子是“从头开始”设计的（例如，基于其蛋白质靶标的可用3D结构信息）。[105]利用小分子模块化特性的一种众所周知的传统设计技术是，逐渐将弱活性片段放入蛋白质结合口袋中，“生长”为完全成熟的药物样分子。通过从头分子设计技术和所谓的自由能扰动（FEP）模拟的结合，可以预见到特殊的机会。[117]FEP模拟用于预测小分子配体与其蛋白质靶标的结合亲和力，这可以被视为计算机辅助药物设计中的“圣杯”。[118]计算能力的大幅提高以及基于统计和生物物理算法的改进导致了更准确的FEP预测，在某些情况下，这些预测已经达到了足够的预测质量，以指导化合物优化项目中的合成优先决策。

为了利用人工智能在小分子药物发现方面的巨大潜力，包括拜耳在内的大型制药公司宣布与专业计算和人工智能提供商建立合作伙伴关系，如薛定谔和Exscientia。[84],[119] 这些合作的一个重点是“整体方法”，它将各种工具组合在一起，从而将所有内容“整合“[85]到自动化分子设计解决方案中，例如葛兰素史克最近发布的方法[120]。人工智能在小分子药物发现中的时代无疑已经开始，在人工智能的帮助下创造的前三个小分子已经进入临床试验：一种用于强迫症的5-HT1A受体激动剂（DSP-1181）；一种用于免疫肿瘤学的A2a受体拮抗剂（EXS-21546）；以及治疗阿尔茨海默症的双靶点5-HT1A激动剂/ 5-HT2A拮抗剂（DSP-0038）。




社会方面 

120多年来，新型小分子药物不仅对人类个体的预期寿命和生活质量产生了积极影响，而且在全球范围内影响了社会。在20世纪上半叶，药物发现主要集中在与传染病的斗争上。1900年，即使在工业化国家，出生时的平均预期寿命也仅为47岁，但到了1950年，美国的平均预期寿命已增至68岁，[122]这主要归功于1940年代抗生素的引入。[12] 青霉素抗生素的成功在很大程度上是由二战期间的政府支持推动的，因而美国公司在当时处于领先地位。在美国、欧洲和日本，制药业的“黄金时代”（1940年代至1970年代中期）受到研发的大力投资、生活水平的大幅提高以及对科技进步的普遍乐观情绪的推动。这个时代的新型小分子药物，如抗抑郁药、抗精神病药、口服避孕药等，开始对医疗、生活方式和整个社会产生影响。[123]， [124]

预期寿命的增加，加上生活方式的改变，导致整个西方文明中心血管疾病的急剧增加。研究表明，饮食的改变，吸烟人数的稳步增长以及运动和定期活动的减少被证明与冠状动脉粥样硬化的增加有关，从而导致冠心病。[125]在20世纪初，心脏病是一个相当罕见的死因，但到上世纪中叶，心脏病成为美国最常见的死因，并在1960年代中期达到顶峰。冠心病被称为“20世纪的流行病”。[125]1960至1980年，科学的进步改变了药物的发现过程。药物研究现在集中在分子靶标水平上针对特定生理过程的小分子，从而提供更好地控制血压和心率的疗法，如β受体阻滞剂，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，钙通道阻滞剂和血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）。

在20世纪80年代末，一种新的降胆固醇药物，称为他汀类药物，也称为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂问世。从1980年至1990年间，八种他汀类药物获得批准。正如最近的一项荟萃分析所示，使用任何中等剂量的他汀类药物都可导致低密度脂蛋白C（LDL-C）水平降低20-40%，并在类似程度上显着降低主要心血管事件和死亡率。[126], [127]因此，他汀类药物的引入改变了心血管疾病的治疗，并通过分别减少心肌梗塞和血运重建手术的数量，减轻了个人和社会层面的人文和经济负担。然而，尽管所有他汀类化合物都有相当的疗效，但营销策略成为商业成功的主要因素。立普妥（阿托伐他汀）于1997年首次获得批准，并不是市场上第一种他汀类药物，但在商业上却是迄今为止最成功的。值得注意的是，立普妥已发展成为有史以来最畅销的小分子药物，2006年的峰值销售额超过130亿美元，2011年专利到期前的总销售额为1200亿美元。[128]他汀类药物的商业成功可以作为制药业的转折点，受专利保护的药物的成本成为医疗保健系统日益增加的负担。如今，医疗保健提供者和付款人不再有能力或愿意支付无法证明治疗效果，超过各自适应症中护理标准的药物的溢价。因此，引入了各种类型的成本控制政策。[129]

自20世纪80年代以来，不断发展的生物技术部门为重大科学创新和社会变革做出了贡献。[130]一些分子生物学基本发现，如1990年至2003年间人类基因组的解码。[130]同样，在治疗标准相对较低的适应症中，如某些癌症和类风湿性关节炎中，在治疗方面取得了重大的医学突破。到2020年，最畅销的药物中有一半是生物制剂，抗风湿抗体Humira（阿达木单抗）位居榜首，年销售额超过4200亿美元。然而，新生物制剂的治疗益处已经转化为高价格，从而使医疗保健系统和付款人面临更大的压力。例如，2017年，美国只有2%的处方药由生物制剂组成，但这些占净药物支出的37%。[131]另一个例子是生物腐殖酸的年度成本，在美国，与类风湿性关节炎的适应症相同症状下，生物腐殖酸的年成本是小分子奥卢米安（baricitinib）的两倍多。[132]这个例子揭示了一个道德困境：由于成本限制，并非所有有需要的患者都能获得潜在的最佳治疗方法。

成本预测在关于突破性细胞和基因疗法的公众讨论中也起着重要作用。[133-135]由于每次给药的价格为数百万美元，很明显，医疗体系可能无法为所有患者提供这些高成本的药物。有人提出，如果基因疗法只提供给十分之一的遗传病患者（约占美国人口的1%），预算影响可能等于43万亿美元，这代表了美国的整体医疗支出。[136] 正如正流行的2019冠状病毒（COVID-19）疫情所示，在近期和中期，可负担性和可持续性讨论可能会成为全球许多社会更加突出的话题。在这种情况下，且考虑到支付意愿和潜在的预算限制条件，小分子可能在灵活确保最佳人口健康方面发挥越来越大的作用。

在老龄化社会中，痴呆症和神经退行性疾病变得越来越普遍，并且成为一个主要的公共卫生问题。[137]目前，阿尔茨海默症既没有治愈方法，也没有改善疾病的治疗方法，治疗只能暂时减轻症状。值得注意的是，超过一百种改变疾病的候选药物正在临床试验中，其中小分子的比例很高（70%）。[138]因此，人们可以谨慎乐观地认为，阿尔茨海默症作为我们这个时代最紧迫的健康问题之一，未来将会有更好的治疗方法。




结语和展望 

小分子药物在医学史上具有里程碑意义，并对医学进步和社会变革产生了影响。对于药物化学家来说，小分子一直是优化药物效力和选择性以及微调整体分子特性的完美方式。鉴于小分子的模块化性质以及结合其结构成分和产生生物活性分子的几乎无限的可能性，新应用中几乎没有出现限制，包括解决以前无法药物的目标空间。在人工智能的帮助下，化合物合成和性能优化的总体前景达到了一个新的维度。目前，机器正在学习有机化学的语言，并在一定程度上承担了优化先导化合物的艰巨任务，或者至少充当人类药物化学家的数字助理。然而，小分子在医学上的应用远远超出了直接的治疗用途。小分子可以用作诊断、化学生物学的科学工具、以及细胞和基因治疗等新型突破性技术的促进者。

在现代医学时代，新的生物技术，如CRISPR/Cas，已经开始进一步彻底改变我们对疾病的理解。随着高度个性化的医疗方法，如细胞和基因治疗，一种更具因果关系的治疗范式已经出现。兑现这些承诺对迄今为止无法治愈的疾病患者至关重要。与此同时，这些新技术提高了药物发现方法的总体标准。过去，提供症状缓解的干预措施通常具有足够的吸引力，足以推动新药发现项目的构思。如今，创新水平需要更具变革性。令人兴奋的是，我们正在见证一个动态的科学发展，其中小分子解决了新的作用模式并进入了新的目标空间。除了传统的功能调节之外，小分子最近还学会了通过降解靶向蛋白质，以及处理PPI和RNA。虽然在这些新领域取得了巨大进展，但仍存在重大障碍，需要做很多工作。

制药行业的目标是采用广泛的混合方式来解决人类疾病，包括小分子，抗体，核酸，聚糖、细胞和基因治疗等。考虑到特定疾病情景下的利弊，特定方式的决策优先以患者为中心的方式驱动。然而，对于许多疾病来说，小分子仍然是首选的治疗方式。

除了小分子的内在优势，如灵活的作用模式和适应性强的给药途径，它们还通过与其他药物的联合治疗，提供了超越单靶点治疗方案的途径，从而增加了临床疗效规模。小分子的保质期通常很长，这使得这种药物能够以高度可持续的方式为医疗体系救治更多的有需求的患者。正如在医学史上多次表明的那样，小分子非常适合解决未满足的医疗需求。预计它们仍将是未来药物研究创新的驱动力，从而继续改善患者的生活。




概要 

我们讨论了小分子药物发现史、技术和社会方面，并强调了小分子的独特性质，反映了它们在未来药物研究中的潜在作用。

所有作者均为拜耳股份公司的员工。




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