泌尿课堂（2）：前列腺癌检测

前列腺癌检测

前列腺癌是西方国家男性癌症死亡的第二大常见原因。然而，医学上最有争议的话题之一仍然是检测这种非常常见的肿瘤是否符合个体患者的最佳利益。虽然这种肿瘤有一系列的进展速度，但在大多数情况下，前列腺癌复制和扩散缓慢。由于这种肿瘤在40岁之前不常见，并且临床检测的可能性随着男性年龄的增长而增加，因此大多数患者在被诊断患有前列腺癌时都有合并症。出于这个原因，并且由于检测过程及其后果没有微不足道的潜在缺点，因此重要的是要确定检测的好处是否可能大于未诊断可能的前列腺癌的不良影响。在本章Endotext中，在详细说明临床实践中当前使用的测试及其局限性之前，将可检测到的前列腺癌存在的可能性置于患者年龄和合并症的背景下。

A. 导言和背景

前列腺癌在西方社会越来越普遍，美国每年诊断超过24万例（1），亚洲有196，200例，欧洲每年有417，100例（2）。全球前列腺癌的发病率范围很广，发达国家的发病率最高，比欠发达地区高出四倍以上，死亡率略低（3），尽管非西化社会正在发生变化，正如最近报道的那样，与亚太地区相比（4）（图1）。这些差异可能是多因素的，包括遗传、环境、检测和报告差异。根据2012年的报告，澳大利亚和新西兰现在是世界上前列腺癌年龄标准化发病率（111.6）和累积风险（75岁时为13.6%）最高的，在北美（97.2）和西欧（94.9）观察到高发病率。

图1 2000-2004年选定登记处的癌症发病率（5）

死亡率也因国家而异（6-7），就死亡率而言，欧洲和澳大利亚的前列腺癌仅次于肺癌和肠癌。在世界范围内，加勒比和非洲人群的前列腺癌死亡率最高（图2）（3）。这种差异也可能是多因素的，并且还包括与治疗可用性和实践相关的因素。

图2 2000-2006年选定登记处的癌症年龄标准化死亡率（5）

尽管在预防和早期发现方面取得了进展，手术技术的改进以及放疗和化疗的改进，但治愈许多患者的能力仍然难以捉摸。然而，死亡率正在发生变化，尽管变化缓慢，如下图蓝色所示的澳大利亚。澳大利亚健康与福利研究所2013年的一份报告预测，到2020年，10万澳大利亚男性中只有26人会死于这种疾病，而1982年为34人（图3）（8）。

这种现象并非澳大利亚所特有。Baade等人回顾了前列腺癌死亡率的国际趋势，并报告了英国，美国，奥地利，加拿大，意大利，法国，德国，澳大利亚和西班牙前列腺癌死亡率的显着下降趋势，荷兰，爱尔兰和瑞典呈下降趋势（9）。其他人随后观察到了这一点（4，10）。

由于引入了前列腺特异性抗原（PSA）血液检测，早期发现这种疾病已被NCI承认是过去几年降低死亡率的一个因素（11-14）。据估计，使用PSA检测可提供长达10年（15-19）的诊断提前期。在20世纪80年代中后期，只有三分之一的前列腺癌在可治愈的阶段被诊断出来，而今天80%的前列腺癌在临床上分期为器官受限且可能治愈（20-22）。然而，不幸的是，即使肿瘤被认为是局部的，高达25%的男性患有非局限性疾病，随后宣布自己（23）。

图 3A组 – 1982年至2014年澳大利亚的发病率（实线）表明，在PSA检测广泛可用后，发病率上升，在前列腺癌积压得到解决后有所下降：死亡率（虚线）自1990年代中期以来一直在缓慢下降。B组 – 1984-1988年至2009-2013年澳大利亚前列腺癌5年相对生存率自1990年代中期以来显示出相互改善

由于治愈性治疗仅限于局部肿瘤（11-12，15，24），因此将有效但非侵入性的治疗扩展到包括原发性和继发性病变仍然是一个主要目标和挑战。一旦前列腺癌转移，除了造成生命损失外，它造成的损失往往与疾病本身和所施用的治疗的发病率相当可观。

由于越来越多的男性更早地诊断出前列腺癌，现在更多的患者有资格接受具有治愈意图的治疗。已经开发了改进的手术和基于放射的治疗方法，因此今天被诊断患有前列腺癌的男性的预后比以往任何时候都要好。

解剖学和生理学

“前列腺”这个词最初来源于希腊语prohistani，意思是“站在前面”，归因于亚历山大的希罗菲勒斯，他在公元前355年用这个词来描述位于膀胱前面的小器官（25）。前列腺是一个小的坚固结构，大约栗子大小，位于膀胱下方和直肠前方（图4）。尿道是尿液排尿的通道，从膀胱通过前列腺和阴茎（图5）。

图4正常前列腺及其与其他盆腔结构的关系

前列腺的主要功能是提供酶来维持的流体性质，并在精子通过前列腺和尿道到达体外时滋养精子。

图5前列腺区域解剖学（唾液样描绘）

1 = 外周区 - 大多数癌症起源的区域

2 = 中心区 – 中叶发育的区域

3 = 过渡区 – BPH“侧叶”形成的区域

4 = 前区

B = 膀胱

U = 尿道

前列腺癌的自然史

传统上，前列腺癌被认为是“老年男性”的疾病。因此，人们普遍认为“男性从未死于前列腺癌，他们死于前列腺癌的其他疾病。因此，治疗是保守的，针对任何衰弱和疼痛的后遗症的姑息治疗和治疗。此外，活检组织病理学诊断通常在直肠指检 [DRE] 触诊坚硬的结节性前列腺后，或根据原发性或继发性肿瘤的症状和体征（如尿路梗阻、背痛、神经根或不太常见的脊髓压迫）进行。在绝大多数病例中，肿瘤在诊断时已经播散，因此无法治愈。在20世纪80年代中期，随着PSA血液测试的引入，前列腺癌开始在早期和年轻男性中被诊断出来。

前列腺癌通常发展缓慢，在大多数情况下，进展缓慢，如下表1所示，来自监测流行病学和最终结果（SEER）登记处：SEER收集并公布来自覆盖美国约28%人口的基于人群的癌症登记处的癌症发病率和生存数据（1）。

如果尸检结果有指征，那么癌前病变和异常肿瘤非常普遍，一项美国研究显示，在检查的249例病例中，70%患有癌前病变的前列腺患有高级别前列腺上皮内瘤变（HGPIN）携带腺癌，而没有HGPIN的前列腺癌的频率为24%。在第3，4，5和7十年中，分别在0，5，10，41和63%的男性中遇到了HGPIN。浸润性癌的相应数字分别为2%，29%，32%，55%和64%（26）。

虽然局部疾病的诊断和治疗方法已经根深蒂固，但它们开始发生变化。然而，通过PSA筛查和前列腺癌的早期发现和前列腺癌的管理仍然存在争议。肿瘤具有可变的生物学过程，传统的活检方法是侵入性的，成本高昂且肿瘤的临床分期不精确。此外，在预测器官受限和前列腺外疾病患者的临床结果方面存在显着局限性 - 更不用说与所有当前建立的治疗方法相关的发病率。令人清醒的是，如果诊断和治疗的不良影响微不足道，那么是否进行诊断和治疗的困境就不会成为问题。

相互竞争的发病率和预期寿命：比较

由于竞争性死亡率（如下图6所示），特别是心血管和脑血管疾病（下图6所示），男性死于前列腺癌以外的原因的可能性随着年龄的增长而增加：大多数前列腺癌与其他癌症相比进展缓慢的事实需要考虑竞争性死亡原因的预期寿命。据报道，澳大利亚男性的预期寿命正在增加，最近估计为出生后80.4岁，7千全球最高，65岁时为84.5岁（27）。预期寿命的计算很困难;然而，使用基于人口估计数的统计计算的“寿命表”可以提供最准确的预测。

图 6

A组 – 自1890年以来澳大利亚男性和女性的预期寿命估计数。面板B - 2016年澳大利亚人口金字塔，显示了每个年龄组的人口比例。

如果将前列腺癌的死亡与其他疾病死亡的可能性进行比较，那么男性年龄越大，另一种疾病成为其死亡原因的可能性就越大;2009年，在澳大利亚，三分之一的男性死亡归因于心血管疾病（28）。

澳大利亚政府网站的下图（图7）显示前列腺癌发病率和死亡率大致平行增长，估计相隔23年（图7）。因此，如果死亡是要解决的终点，则需要根据其疾病的自然史考虑患者基于其年龄和合并症的预期寿命。

图 7与2007年（B组）相比，2017年前列腺癌的估计年龄特定发病率（实线）和死亡率（虚线）

针对前列腺癌高危人群

过去二十年发表的主要遗传流行病学研究支持前列腺癌可能以家族聚集性存在的观点。在20世纪80年代，犹他州摩门教家谱研究发现，前列腺癌表现出继唇癌，黑色素瘤和卵巢癌之后第四强的家族聚集度（29）。有趣的是，前列腺癌的家族关联性高于结肠癌或乳腺癌，已知患者易患结肠癌或乳腺癌，遗传或家族成分。后来的一项研究确定了691名前列腺癌患者和640名配偶对照组的癌症谱系，发现父亲或兄弟受影响的男性患前列腺癌的可能性是没有受影响亲属的男性的两倍（30）。虽然这些发现强烈表明前列腺癌风险的家族性聚集确实存在，但它们并没有解决潜在的病因机制。事实上，家族聚集可以反映共同的环境和生活方式风险因素，或者遗传机制，或两者兼而有之。

为了确定遗传性前列腺癌与其散发性前列腺癌的区别，Carter等人检查了前列腺癌的许多临床特征（31）。在一系列约650名患者中检查临床分期，术前PSA，最终病理分期和前列腺体重，分为三类。如果3个或更多亲戚在一代人中受到影响，前列腺癌在父系或母系的连续3代中每一代发生，或者2个亲戚在65岁以下受到影响，则个体被归类为患有遗传性疾病。对于其他群体，要么没有其他家庭成员受到影响（散发性疾病），要么其他家庭成员受到影响，但没有达到被归类为遗传性家庭的程度。综上所述，在这组患者中，没有独特的临床或病理特征可区分遗传性前列腺癌。遗传性和散发性前列腺癌之间的这种相似性也延伸到这两类中发现的多灶性发生率。

这些发现得到了Brandt等人（2011）在1961年至2006年间对全国瑞典家庭癌症数据库的分析中的支持。他们发现，前列腺癌诊断的年龄特异性风险比随着受影响亲属的数量增加而增加，并随着年龄的增长而降低。在年龄<65岁且有三个受影响兄弟（约23岁）的男性中观察到最高的风险比，在65至74岁之间有受影响父亲的男性中，风险比最低（HR：约1.8）。风险比随着父亲或兄弟诊断年龄的降低而增加。家族性前列腺癌死亡风险的模式与发病率数据相似（32）。瑞典的一项类似研究也确定，阳性家族史是患前列腺癌的危险因素，在年轻男性（45-49岁）中最为明显（33）。已经描述了与散发性和家族性前列腺癌有关的大量分子改变（34），并报告占家族风险的30%（35）。

然而，遗传性前列腺癌和散发性前列腺癌之间存在差异。遗传性前列腺癌的发病平均比散发性癌症早6年。尽管临床病程与大多数病例无异，病理特征相同（36），但具有家族易感基因BRCA1和BRCA2种系突变家族史的患者，特别是后者，以及HOXB13（37）中的G84E突变，对发生这种恶性肿瘤的易感性显着增加。此外，这些患者往往在较年轻时就诊，具有更具侵袭性和播散性的疾病，生存结局较差[31-6]（38-44）。已经对有风险的男性进行了靶向筛查，IMPACT研究报告了较高的PSA阳性预测值，并检测出BRCA2突变携带者的中度或高风险疾病（45）。

用于诊断前列腺癌的测试

在评估这个问题时，重要的是要认识到诊断方法是一个两步过程，从决定是否进行前列腺特异性抗原（PSA）血液检查（+/-其他检查）开始，其次，通过组织病理学活检确认疑似前列腺癌的诊断。大多数PSA水平低于10ng / ml的男性在直肠指检（DRE）时会有正常的感觉前列腺，因此非泌尿科医生从许多指南中删除了DRE。

FDA最初于1986年批准了PSA测试，用于监测前列腺癌患者的疾病状况，随后在1994年，它被批准为前列腺癌的筛查方法（46）。PSA血液测试是一个连续变量，没有切点（47），因此非常低的水平并不能完全排除前列腺癌存在的可能性（48-50），但血清PSA越高，前列腺癌被检测到的可能性就越大。重要的是，PSA不会区分那些患有癌症和没有癌症的人，也没有确定那些癌症将从治愈性治疗中受益的人。PSA随着包括前列腺癌在内的许多疾病而增加，但最常见的相关病理学是非癌性疾病良性前列腺增生症（BPH），在大多数情况下，这是男性膀胱出口阻塞的原因。

影响PSA测量的因素

靶向5-α还原酶2型酶的药物非那雄胺和最近可用的药物度他雄胺抑制1型和2型酶，影响前列腺细胞中睾酮转化为二氢睾酮（DHT）。它们以相当的有效性减少前列腺体积，其指定的临床作用是减少导致大量老年男性中存在的下尿路症状（LUTS）的膀胱流出道梗阻。在减少前列腺的良性前列腺增生（BPH）成分时，非那雄胺和度他雄胺也在治疗后6个月内将血清PSA水平降低约50%。然而，随着非癌性BPH成分的影响显着降低，PSA变化更可能表明前列腺癌。对于服用非那雄胺或度他雄胺的患者，根据Marks等人（2006）的发现，PSA从最低点增加>0.3ng / ml通常被认为是进一步研究的指征，他们确定应用该建议导致在接受度他雄胺的男性中检测到前列腺癌的敏感性为71%和60%的特异性（51）。使用度他雄胺也可能影响多参数 MRI （mpMRI） 的解释，并需要降低活检阈值（52）。

关于非那雄胺使用和随后的前列腺癌的担忧通过前列腺癌预防试验的长期数据得到解决。结果证实，非那雄胺将前列腺癌的风险降低了约三分之一，但也发现非那雄胺组的活检中发现高级别前列腺癌比安慰剂组更常见。然而，经过18年的随访，两组之间在前列腺癌诊断后的总生存率或生存率没有显着差异（53）。

影响血清PSA水平的其他非恶性原因包括前列腺感染和衰老，因为前列腺往往会随着男性年龄的增长而变大（54）。前列腺和尿路的仪器也可以提高PSA水平（55）就像细菌或严重的前列腺炎一样，这两者都能够导致这种酶的突然升高（图8）。

睾酮补充剂通常用于性腺功能减退症，可能会使血清 PSA 水平的解释直观复杂化。然而，现有数据表明，在治疗前血清睾酮高于 5 – 7 nmol/L （144 - 202 ng/dl（58）的男性中，补充睾酮不会显著增加血清 PSA （0.1 ng/mL;95% CI -0.28 – 0.48）（56-57）、前列腺大小、前列腺内睾酮或前列腺癌的发病率和进展。睾酮治疗也会导致下尿路症状的微小变化，77.5%的补充患者对PSA变化有相似或改善的症状0.44（+/- 2.2）（59）。

图8影响血清PSA水平的因素（56~57） （60）

与年龄相关的 PSA 水平

为提高PSA的诊断准确性所做的努力纳入了与年龄相关的参考范围，这些参考范围因国家内部和国家之间的种族（61-62）而异。下面概述了欧洲血统，日本人，中国人，台湾人，新加坡人和韩国人以及来自美国的白人（白人）和非洲裔美国人（黑人）男性之间的正常年龄相关参考范围（图9 - 14）。

此外，基于PSA年龄的风险分层是欧洲泌尿外科协会和其他机构推荐的一个新采用的概念，包括对PSA水平>1ng / ml的男性进行纵向PSA检测，年龄为40岁或60岁时>2ng / ml（63）。

图9 西方社会男性基于年龄的PSA范围（19，61-62，64-66）

图9 西方社会男性基于年龄的PSA范围（19，61-62，64-66）

图10日本男性基于年龄的PSA范围（67-70）

图11中国男性基于年龄的PSA范围（67，71）

图12中国台湾男性基于年龄的PSA范围（67，72-74）

图13新加坡男性基于年龄的PSA范围（67，75-76）

图14韩国男性基于年龄的PSA范围（67，77-78）

提高血清PSA治疗前列腺癌的可预测性的尝试包括测量PSA变化的速率（PSA速度）及其与前列腺大小（PSA密度）的关系，因为前列腺的大小变化很大，并且随着男性年龄的增长而趋于变大。随着年龄的增长，前列腺大小的这种变量（但总体增加）促使实验室根据测试的人群引入与年龄相关的PSAvalues。游离或未结合的PSA及其与总PSA（游离：总PSA）的关系是另一种变化，游离成分越高，患癌症的可能性就越低：最近，前列腺健康指数（PHI）已经可用并得到了推广。下面将详细讨论这些内容。

总标致谢

在现有的测试中，总血清PSA通常被认为具有最大的效用，即使在第一次活检显示没有癌症证据后，其对前列腺癌的检测仍保持其预测价值（79），其中其性能特征仅略有下降（80）。然而，如上所述，PSA远非完美的测试，因为大多数血清PSA小于10ng / ml的男性没有通过活检检测到前列腺癌，而相反，即使PSA水平非常低，前列腺癌也可能存在。在Tyrol项目中，Pelzer等人（2005）发现，在PSA水平为<4ng / ml的男性中检测到的前列腺癌在年轻患者中处于较低阶段（81）。

在保证方面，据报道，60岁男性的PSA<1 ng / ml表明在其一生中患临床上重要的前列腺癌的风险极低。虽然25-30年前列腺癌转移的风险不能通过45-49岁（0.68μg/ L）或51-55（0.85μg/ L）时浓度低于中位数来排除，但15年风险仍然很低，在45-49岁时为0.09%（0.03%至0.23%），在51-55岁时为0.28%（0.11%至0.66%）（82）。这一发现得到了Aus等人的支持，他们未能在2950名50-66岁的筛查男性中发现一例前列腺癌病例，PSA<1ng / ml在3年内（83）。

血清 PSA 摘要：

• 是没有切点的连续变量 （47）

• Lodding等人（1998）发现，通过研究3和4ng / ml之间的PSA检测到的前列腺癌中有15%具有前列腺外生长（49）

• 在蒂罗尔项目中，在PSA水平<4ng / ml的男性中检测到的前列腺癌在年轻患者中，在前列腺体积较小的较低阶段（81）

• 没有说明谁将从治愈性治疗中受益 （48）

• 总PSA仍然是识别隐藏癌症风险增加的男性的唯一最重要的临床用预测因素（79）

• 对于50-70岁的男性，PSA>1.5 ng / ml是8年内高于平均水平的风险的标志物（风险是1.5ng / ml或更低的7.5倍） （79）

• PSA的持续上升表明前列腺癌的风险显着增加，特别是高级别疾病

• 据报道，60岁男性的PSA<1ng / ml表明其一生中患临床上重要的前列腺癌的风险极低（50）

• 在2950名PSA <1ng / ml的筛查男性中，在3年内没有发现一例前列腺癌病例（83）

压敏胶速度

PSA 是一种不稳定的酶，由于在过去 48 小时精，剧烈（非性）运动，尿道器械和前列腺感染以及提供略有不同读数的不同测定，读数为假高。因此，不应依赖单个PSA水平来表示水平的提高。在没有其他原因的情况下，PSA（PSAV）的变化率每年>0.75ng / ml等同于患者患癌症的风险增加（84）。服用 5-α还原酶抑制剂非那雄胺和度他雄胺的男性在 6 个月内血清 PSA 水平降低约 50%。然而，如上所述，任何持续的后续增加对前列腺癌的预测性更强，PSA从其最低点增加0.3 ng / ml作为活检的触发因素，据报道，对于接受度他雄胺的男性，前列腺癌的敏感性为71%和60%的特异性（51）。

对于未服用5α还原酶抑制剂的男性，据报道，PSA每年增加>3.3%与活检检测到前列腺癌的风险增加有关（19，65）和Makarov等人（2011）确定术前PSA速度>0.35ng / ml /年与根治性前列腺切除术后生化进展的风险增加有关（85）。D'Amico等人（2004）观察到一个更险恶的关联，他们发现，尽管根治性前列腺切除术，但在诊断前一年PSA增加>2ng / ml，但前列腺癌死亡的风险很高（86）。Loeb等人（2012）证实了PSA迅速上升的不良意义，报告说，两次PSA速度测量为>0.4ng / mL /年的患者患前列腺癌的风险增加了8倍，活检中格里森8-10疾病的风险增加了5.4倍，根据年龄和PSA水平进行调整（87）。同一作者还从对巴尔的摩衰老纵向研究的分析中得出结论，由于PSAV随着PSA的增加而持续上升，并且在癌症中显着高于PSA水平<3ng / mL和3-10 ng / mL的对照组，因此在解释PSAV时应考虑PSA水平（88）。

PSA 速度摘要：

• PSA增加>0.75ng / ml每年增加前列腺癌的风险（84）;对于服用5-α还原酶抑制剂（非那雄胺和度他雄胺）的男性，PSA每年增加0.3 ng / mL会增加患前列腺癌的风险

• 作为活检的触发因素，PSA从最低点增加0.3 ng / ml，在接受度他雄胺的男性中保持71%的敏感性和60%的前列腺癌特异性（51）

• PSA每年增加>3.3%=癌症风险增加（19，65）

• 术前PSA速度>0.35 ng/ml/年=根治性前列腺切除术后生化进展风险增加 （85）

• PSA在诊断前一年增加>2ng / ml=尽管进行了根治性前列腺切除术，前列腺癌死亡风险很高（86）

• 两次PSA速度测量为>0.4ng / mL /年的男性患前列腺癌的风险增加了8倍，活检时格里森8-10疾病的风险增加了5.4倍，根据年龄和PSA水平进行了调整（87）

• 巴尔的摩衰老纵向研究的分析得出结论，由于PSA速度随着PSA的增加而不断上升，并且在癌症中显着高于PSA水平<3 ng / mL和3-10 ng / mL的对照组，因此在解释PSAV时应考虑PSA水平（88）

免费/全压扩音器

该测试测量血液中游离（或未结合）PSA的百分比，并将其与与蛋白质（α1抗糜蛋白酶和α2巨球蛋白）结合的百分比进行比较。前列腺癌增加结合PSA的量。游离与总PSA的比率或游离PSA的百分比越低，患者患前列腺癌的可能性就越高。中游离 PSA 的比例远高于血清，与其在液化中的生理作用一致（ 89 ）。虽然结合型PSA水平与年轻男性精液中的PSA没有显着相关性，但游离PSA水平却有显着相关性。随着年龄的增长，血液中复合PSA（但不是游离PSA）的水平增加（90）。游离/总PSA血液检查可以帮助区分PSA水平不确定（4-10.0ng / ml）的患者，表明那些患前列腺癌的风险最大，特别是侵袭性疾病（91-92）。但是，与对PSA的所有这些修改一样，可预测性仍然不那么完美。

免费/总计 PSA 摘要：

• 与没有前列腺癌的男性相比，患有前列腺癌的男性具有更大比例的复合PSA和更低的游离PSA

• 游离：在高 PSA 和前列腺活检阴性的情况下，总 PSA 可能会有所帮助

• 游离PSA不稳定：必须在3小时内将测定液冷冻至-20°C，否则游离级分降低

• 慢性前列腺炎也可能导致游离：总比值降低

压敏胶密度

PSA密度将血清PSA的浓度与前列腺体积相关联，因此是血清PSA相对于前列腺大小的量度（93）。大多数肿瘤性前列腺每单位质量产生的血清 PSA 水平高于非恶性腺体。因此，对于患有20克前列腺的患者，血清PSA为5.0 ng / ml比具有60克前列腺的男性的PSA为5.0ng / ml更令人担忧，特别是如果后者中过渡区组织（BPH）占主导地位。为了确定PSA密度，获得PSA水平并除以前列腺体积，如经直肠超声（TRUS）估计的那样。最近采用的多参数（mp）MRI允许将前列腺体积确定为标准报告项目。对于前列腺癌，每克前列腺组织>0.15 ng / ml的值被认为是令人担忧的，并且临床上用于列线图以帮助泌尿科医生估计前列腺癌的风险。PSA密度已扩展到包括与前列腺整体大小相关的过渡区测量，因为过渡区是BPH发展的部位，约25%的前列腺癌也出现在该区域。相对于腺体整体大小的过渡区越大，患前列腺癌的可能性就越低，在其他条件相同的情况下。

PSA 密度摘要：

• PSA 密度 = PSA 除以由 TRUS / mpMRI 确定的前列腺体积

• 过渡区越大，患前列腺癌的可能性越低

• PSAD >0.15 ng/ ml 每克被认为是前列腺癌的令人担忧的

• PSA密度的问题包括：

（i）难以准确定义前列腺的轮廓

（ii） 自动 TRUS 计算器估计未解决的形状的可变性

前列腺健康指数

PSA血液测试的另一个变化是前列腺健康指数或phi，其配方是将PSA分子（proPSA，大多数癌症比良性组织产生更多的）的截断形式的值作为分子，并将游离PSA值作为支配因子乘以总PSA水平以给出phireading。phiis声称比总PSA更好地预测前列腺癌风险。外部验证研究中基于phi的列名图以75.2%的准确率进行（94）。此外，据报道，phi有助于预测pT3疾病（2.3%）和/或病理性格里森评分≥7（2.4%），尽管决策曲线分析推断这些并没有更大的临床净收益（95）。phiis的潜在优势是它根据风险进行分层。然而，确定phi临床益处的健康经济分析尚未实现（96）。

前列腺健康指数 [phi] = [−2]proPSA / fPSA） × PSA1/2

• 对于PSA 2–10 ng/ml，灵敏度、特异性和 AUC （0.703） 超过了总 PSA 和 % fPSA 的灵敏度、特异性和 AUC （0.703）。增加phiwas与前列腺癌风险增加有关（97）。这些估计值已在多项研究中得到证实（AUC 0.67-0.81 c.f. PCA3 0.73， %fPSA 0.60-0.65， tPSA 0.50-0.52）（94，98-99），如果使用 phi 而不是 %fPSA（100-101），则可一致估计约 20-30% 的避免活检。一项 meta 分析估计，PSA 2 – 10ng/ml 的前列腺癌检测灵敏度为 90%，特异性为 31.6%，总体优于 PSA 和 %fPSA（102）。

• 将前列腺健康指数纳入基于患者年龄、前列腺体积、直肠指检和活检史的多变量logistic回归模型中，将预测准确性从0.73显著提高7%至0.80（p <0.001）（103）。

• phi0-22.9 = 前列腺癌的低概率 （8.4%）

23-44.9 = 中等癌症概率 （21%）

>45 = 癌症高概率 （44%）

• 与 phi （0.79）、%fPSA （0.79） 和 PSA （0.70）（104） 相比，与 PSA 密度相似的 phi 密度 （PHID） 也可能提高临床上显著的前列腺癌 （AUC 0.82） 的诊断准确性。

四激肽释放酶（4K）

PSA血液测试的另一个最新变化是四钾蛋白（4K）组合，由激肽释放酶相关的肽酶2（hK2），完整的PSA，游离和总PSA以及临床数据（年龄，DRE发现，先前活检结果）的组合确定。4K评分已被证明可以预测活检结果，以避免不必要的活检，并预测10年的远处转移。

• 在血清PSA 3 – 15 ng / ml的欧洲男性中，4K评分显示出与phi（AUC 0.70任何前列腺癌，0.71高级别前列腺癌）相似的诊断性能（AUC 0.69任何前列腺癌，0.71高级别前列腺癌），并可能挽救29%的活检（105）。这些发现已在多项研究中得到证实，包括瑞典社区队列（106）。

• 当应用于美国队列时，4K评分（AUC 0.82）比PCPT临床风险计算器（AUC 0.74）表现更好，相当于1.3-4.7%的格里森≥7肿瘤患者延迟诊断的活检可能减少30-58%（107）。此外，非裔美国人和高加索人群体之间保持了准确性。

• 4K评分应用于ProtecT研究中入组的患者，与PSA相比，对于任何癌症（AUC 0.719 vs. 0.634）和高级别癌症（0.82 vs. 0.74）具有更高的诊断准确性，并且可能将不必要的活检减少42%（108）。

摘要：前列腺特异性抗原（PSA）和衍生物

• 是没有切点的连续变量 （47）

• 不区分患有癌症和没有癌症的人，也不区分那些将从治愈性治疗中受益的癌症患者（48）

• PSA速度=PSA的变化率：PSA每年增加>0.75 ng / ml=患癌症的风险增加（84）

• PDA密度：PSA密度=PSA除以TRUS确定的前列腺体积

• 游离：总PSA：游离成分和游离与总PSA的比率越高，患癌症的可能性越低，但慢性前列腺炎也可能导致游离：总比值降低

• 前列腺健康指数（phi）：与总PSA相比，可以更好地预测前列腺癌的风险，但其在前列腺癌筛查中的作用尚未确定。

• 总PSA =用于识别隐藏癌症风险增加的男性的最重要，临床上使用的预测因子（79）

直肠指检

传统上，通过直肠指检（DRE）触诊前列腺是怀疑前列腺癌诊断的方式。在历史系列中，高达50%的可触及肿块可归因于前列腺癌（17，109-110）。尽管DRE本身是诊断这种恶性肿瘤的不良方法（111-112），特别是当由非泌尿科医生进行时，它仍然具有重要的诊断作用，因此其可变地包含在前列腺癌指南中（仅推荐给大多数泌尿科医生），因为高达25%的肿瘤在PSA水平正常的男性中检测到（113）。不幸的是，当根据可触及的肿瘤诊断前列腺癌时，患者已经携带转移性或局部晚期恶性肿瘤的风险相当大（114-116）。然而，基于PSA的前列腺癌检测策略省略了DRE，因此错过一些可治愈癌症的风险很低（49）。

PCA3 测试

非编码RNA PCA3，最初称为DD3，对前列腺癌具有高度特异性，在许多不同的队列中具有过表达（117-120）。在用基于PCR的测定法测定测量的PCA3 RNA后，立即收集排尿尿液标本的第一部分。对PCA3试验的一个批评是，它不太可能从前列腺的前部获得前列腺液，这反映了通过直肠获得的TRUS引导活检的缺陷，直肠也是后向聚焦的，特别是在大前列腺中。尽管据报道，与预筛查人群中的总PSA相比，“PCA3尿液检测”可改善严重疾病的识别（表2），但其在疑似前列腺癌患者的初步评估中的作用尚未确定（123-124）。一项评估 PCA3 诊断性能的前瞻性多中心验证试验确定，初始活检的阳性预测值为 80%，重复活检时的阴性预测值为 88%，而将 PCA3 添加到可用的风险计算器中可改善整体和高级别癌症的风险预测（125）。

最近，在牢固的直肠指检/前列腺按摩后获得的前列腺液融合基因TMPRSS2：ERG和PCA3的分析数据与血清PSA相结合，产生了一种正在商业化销售的测试。已发表的支持性数据有限，但初步发现表明，该组合的 3 个参数具有 80% 的敏感性和 90% 的特异性，AUC 为 0.88（129，133-134）。

然而，斯蒂芬等人。（135）检查了PCA3，TMPRSS2：ERGand phiin一个人工神经网络。在110名男性中，在尿液中加入TMPRSS2：ERG到尿液中的PCA3仅略微改善了110名男性前列腺癌的检测，而非癌症的检测则为136例。PCA3具有最大的AUC（0.74），与phi（0.68）的AUC没有显着差异，尽管后者在90%的灵敏度下显示出比PCA3低一些特异性。PCA3 和 phionly 中度增强的诊断能力相结合，首次或重复前列腺活检时前列腺癌的 AUC 增益适中，为 0.01-0.04。美国的Salami及其同事没有重复这些发现，其中PCA3表现出高敏感性（93%，AUC 0.65），而TMPRSS2：ERG具有更高的特异性（87%，AUC 0.77），而不是血清PSA（AUC 0.72）。多变量算法优化了癌症预测（AUC = 0.88;特异性= 90%，灵敏度为80%）（129）。在活检前PCA3和TMPRSS2：ERG的前瞻性多中心研究中，Sanda及其同事报告了33-39%的特异性，敏感性为93%，预计这将减少42%的不必要活检，并为年轻男性带来成本效益（136）。

未来的临床实践可能会将分子标记物整合到预测计算器中，例如前列腺癌预防试验（PCPT）或ERSPC计算器，以提高诊断准确性，高于原始的传统标志物，如家族史或临床检查结果（137）。

磁共振成像

MRI在前列腺癌中的应用正在迅速发展。表3总结了潜在的应用和好处。

表3 MRI在前列腺癌中的作用（138-141）

场景

作为检测的初始形式，MRI有可能提高检测中高危前列腺癌的敏感性，特别是在前列腺的前部区域，其中癌症可能无法使用经直肠超声引导活检技术进行采样。然而，在一些国家，成本仍然是广泛应用的障碍。使用“多参数”方法解释具有不同序列的前列腺成像（总结在表4中），需要专业知识和协作，最常见的是根据结构化报告方案，前列腺成像报告和数据系统（PI-RADS），该系统已更新为PI-RADS v2（142-144）。使用 T2 加权、弥散加权成像 （DWI） 和动态造影增强为每个病变分配 PI-RADS 评分，以基于临床显著恶性肿瘤概率的 Likert（5 分）量表分配评分：PI-RADS 1 非常低;PI-RADS 2 低;PI-RADS 3 中间体;PI-RADS 4;PI-RADS 5 非常高 （145）。标准化解剖学描述图和PI-RADS评分规范的摘要如图15和16所示）。对于病变在外周区，DWI是显性序列，对于过渡区T2显性序列。

表4MRI成像序列

图15根据PIRADS分类描述mpMRI上检测到的病变的Prostate Map

图16根据mpMRI上检测到的病变的描述的Prostate图

PIRADS分类外周（右）和过渡（左）区病变。

MRI在前列腺癌中的临床应用

活检前的分诊

MRI检测前列腺癌的诊断准确性在各研究中差异很大，敏感性为58-96%，特异性为23-87%（140-141，146-148）。这种变异性可以通过不同的设备，经验水平，早期系列缺乏标准化，不同的参考标准，不同的测序方案和临床上显着的癌症的定义来解释。很明显，在最近的系列中，准确性一直在提高，并且通过使用PIRADS V2实现了良好的报告标准化。一项 meta 分析纳入了 3857 名使用 PIRADS V2 的患者，纳入了 21 项研究，显示敏感性为 89%，特异性为 73%（149）。值得注意的是，一些研究仅考虑了临床上显着的前列腺癌，而其他研究则考虑了任何前列腺癌（149）。

对576名男性进行的PROMIS试验评估了mpMRI在前列腺活检前识别临床上显着前列腺癌男性的能力，并将mpMRI的诊断准确性与使用模板经会阴前列腺活检的10-12核系统TRUS活检进行比较，其中每5mm取一次核心作为参考标准（148）。mpMRI在所有3种使用的重大癌症定义中均比通过直肠进行的TRUS活检更敏感（表5）。作为在活检前进行的分诊测试mpMRI并将其保留给有可疑发现的患者，mpMRI将避免对27%的患者进行活检，并有可能遗漏7-12%的重大癌症 - 具体取决于所使用的定义。

PRECISION研究是一项多中心务实的试验，将500名PSA升高和/或DRE异常的患者随机分配到TRUS前列腺活检（10-12个核心）或mpMRI。mpMRI组的患者仅在发现病变PIRADS≥3时才接受靶向活检。靶向活检可以通过软件或认知融合进行，并且可以是经直肠或经会阴。临床上显着的前列腺癌（定义为格里森3 + 4或更高）的检测在标准活检组中为26%，在mpMRI组中为38%。尽管mpMRI组中28%的患者没有进行活检，因为该研究被报告为PIRADS 1-2，但仍包括在人群/分母中，但这种增加的检测结果还是发生了。相反，格里森3 + 3癌症的检测在标准活检组中为22%，在mpMRI组中为9%。在12%的PIRADS 3，60%的PIRADS 4和85%的PIRADS 5病变中检测到临床上显着的癌症，与以前的研究相似。值得注意的是，贡献大多数患者的中心在前列腺mpMRI报告和靶向前列腺活检方面具有丰富的经验。经验有限的中心能否取得类似的结果还有待证明。

既往活检阴性的患者

MRI 已被证明对既往活检阴性的患者亚群有用。对于这些患者，活检检检率约为30%，随随后的每次活检程序（150-151）而降低。MRI随后进行MRI引导的活检可识别出41-59%的前列腺癌（152-153）。最近的一项综述显示，在16项研究中，MRI指导在既往TRUS活检阴性的患者中将临床上显着的前列腺癌的绝对检测率提高了6-18%（154）。

确诊需要活检

前列腺活检是前列腺癌的明确诊断所必需的。在过去的几十年中，系统性TRUS引导的活检一直是标准，但对遗漏重要癌症和败血症风险的担忧正在改变这一格局。虽然TRUS成像允许空间定位以进行系统采样，但其本身在检测可疑区域方面的准确性较低。

采取的活检核心的数量很重要，标准六分仪活检估计约有25%（155）的几率错过癌症，因此，最近推荐的心脏数量至少为10-12。此外，建议活检应横向进行，并应包括外周区的前角（155-158）。尽管如此，最近的研究表明，通过直肠进行的系统TRUS活检遗漏了大约50%的临床显着癌症（139，148，159）。mpMRI的引入至少在遗漏显着癌症方面改变了这种情况。

临床医生面临的问题之一是，何时停止推荐活检，不仅在患者年龄和总体预期寿命方面，而且在活检者组织学诊断阳性的可能性增加方面。事实上，在巴尔的摩老龄化纵向研究（160）中，在849名男性中，观察到所有年龄段的男性死于前列腺癌的可能性不断增加，PSA为3.0 ng / ml，122名患有前列腺癌，727名没有活检确诊的前列腺癌。然而，没有75至80岁之间PSA低于3.0 ng / ml的参与者死于前列腺癌。不出所料，75岁以后的死亡时间或侵袭性前列腺癌的诊断在3至3.9和4至9.9ng / ml的PSA类别之间没有显着差异。在108名75岁以上的受试者中，PSA为3 ng / ml或更高，10人死于前列腺癌，18人患有高危疾病。在这一组中，90名男性没有被诊断为高风险前列腺癌，包括75名从未被诊断患有癌症的人（审查的中位时间为12.5年）和15名被诊断患有非高危癌症的男性（审查17年的中位时间）（160）。因此，许多指南建议不要对预期寿命低于 7 至 10 年的 70 岁以上男性进行 PSA 检测。

通过直肠进行活检的常规做法包括围手术期抗生素预防。TRUS活检可以在局部麻醉或镇静下进行。建议使用聚维酮碘进行直肠清洁，以降低脓毒症的风险（161）。

改变活检诊断的发病率

围手术期症状，如血尿，直肠出血和血精症是频繁的，超过50%的男性通过直肠进行TRUS活检，但几乎总是良性和自限性的（162-164）。该手术后的感染性并发症不太常见，但报告更频繁，致病机制被认为是前列腺，血管和尿液中直肠粘膜细菌菌群的接种以及随后的全身播散（162，165-166）。有人担心，TRUS活检后住院率可能会上升，一项研究报告称，从2002-2009年的0.55%增加到2010-2011年的2.15%（162，167-168），增加了3倍。不断变化的细菌耐药模式和抗菌做法导致了感染性并发症的范围，某些人群的感染率要高得多，例如在活检前服用抗菌药物的男性以及过去6-12个月内在东南亚和地中海国家（168-169）的人。毫不奇怪，在研究中，报告的总体感染性并发症发生率从0.1%到7%不等，脓毒症的发生率从0.3%到3.1%不等（166，170）。

新西兰的一项前瞻性研究报告称，TRUS 活检后需要因脓毒症而入院重症监护的患者的耐药率为庆大霉素为 43%，甲氧苄啶-磺基甲噁唑为 60%，环丙沙星为 62%，所有 3 种药物联合使用均为 19%。大肠杆菌序列131型克隆被牵连为特别有问题的，占TRUS活检后所有大肠杆菌分离株的41%（171）。据报道，直肠培养中的氟喹诺酮类药物耐药性可预测 TRUS 活检后的感染性并发症 （172）。药物敏感性模式的变化和对药物（如碳青霉烯类药物）的低耐药率的报告（用于未解决的脓毒症患者（173）导致一些人在TRUS活检之前倡导使用这些药物作为预防药物（174-175）。然而，采用这种策略可能会减少目前为压倒性败血症患者保留的药物的数量和有效性（175）。

经会阴入路已成为一种替代方案，可显著降低感染并发症的风险，尽管需要专门的设备，大多数中心的全身麻醉，增加手术时间，增加尿潴留的风险以及影响勃起能力的潜在神经损伤。经会阴入路的一个显着优点是更好地对前列腺前区进行采样（174）。

MRI还允许进行靶向活检，从而增加对显着癌症的检测。使用MRI进行诊断成像后，引导前列腺活检技术的主要类型包括认知融合（根据临床医生对TRUS和mpMRI图像的解释进行视觉估计），MRI引导（在MRI指导下进行活检），融合软件（将MR图像集成到TRUS屏幕上以引导活检针头靶向指数病变的软件）和机器人（临床医生的自动融合和对准）。在实时MR成像下进行活检的一个特殊问题是成本，因为这种方法使用MR设备，否则将用于其他目的。表 6 总结了这些选项。

表6 MRI引导的靶向前列腺活检注意事项

在对11项研究的荟萃分析中，Wegelin等人比较了认知融合，龙门内和TRUS软件融合活检的前列腺癌检测率。龙门内活检的总体检出率高于认知融合，但临床上显著癌症的检测在3种技术中并无差异。Yaxley等人进行了回顾性评价，比较了龙门内MRI引导的活检与认知TRUS活检。在595个PI-RADS 3-5病变中，前列腺癌检出率高，不同活检方法无差异（176）。虽然在活检前进行MRI的优势是显而易见的，但当仅进行靶向活检时，可以错过高达13%的临床显着肿瘤（177-178）。此外，对于在 MRI 解释和 MRI 引导下活检方面经验有限的低容量中心，这一数字可能更高。因此，许多从业者的活检既包括用MRI看到的指数病变，也用12个或更多的活检系统地对前列腺的所有部位进行采样。在此过程中，认知或龙门内方法用于索引病变，并采用模板来确保正确放置活检针头，以便对整个前列腺进行系统采样。

组织病理学评估

活检结果为患者和临床医生提供了重要的信息，作为管理决策的基础（179）。关于活检评估的重要预后信息包括肿瘤定量值（阳性核心的比例，即阳性核心的数量与提交的核心数量以及完整阳性核心中癌症的百分比或长度（以毫米为单位），癌症等级（每个阳性核心的格里森评分和ISUP [国际泌尿外科病理学会]等级）以及是否存在神经周围浸润， 淋巴血管浸润，导管内癌和前列腺外延伸（180）。肿瘤负荷增加和组织学分化不良与转移性疾病风险增加、治疗后失败几率增加以及整体预后较差有关（181-183）。

组织学分析是前列腺腺癌分类的“金标准”。使用结构模式，肿瘤被分配为格里森评分和ISUP等级在1和5之间，数字越高，代表分化越小，侵袭性越强的肿瘤（见表7）。单个前列腺可以携带腺癌不同组织学模式的多个病灶，并且有可能在同一标本中具有格里森3级，4级和5级模式：85%的前列腺肿瘤是多灶性的。格里森评分和ISUP等级是通过组合泌尿病理学家使用光学显微镜评估的第一和第二常见（显性和次优势）等级的值而生成的。在针刺活检中，格里森评分和ISUP等级是使用最常见和最高等级的癌症（184）计算的。这些值提供了重要的预后信息。

表7国际泌尿外科病理学会（ISUP）评分系统 （185）

ISUP 等级

格里森 4 级或更高等级的组织学表现明显较差预后（186-187）。已经表明，格里森评分4 + 3肿瘤的行为比格里森评分3 + 4肿瘤差得多，并且格里森评分7肿瘤中存在生物连续体，其模式4癌症的比例反映在临床结果中（188）。

在绝大多数情况下，灰度TRUS不允许区分癌症和非癌症，因此盲目进行TRUS和经会阴活检。因此，尽管对具有多个核心的活检针进行了仔细的空间定位，但仍有可能遗漏小肿瘤。此外，特别是在大腺体中，前列腺的前部可能通过经直肠途径进行不良采样，因此，由于这些原因，活检和根治性前列腺切除术的组织学可能不同也就不足为奇了。在这些情况下，根治性前列腺切除术标本的格里森评分通常较高（升级），但也观察到降级。

最近，国际泌尿外科病理学会（ISUP）提出了一种新的分级系统，以改善肿瘤等级的预后，并改善患者教育（184，189-191）。虽然“年级组”一词已被用于这些预后类别，但已被证明是错误的，因为它们不是等级分组，而是分数分组（184，189）。此外，这些类别是ISUP组织的共识会议的结果，目的是更新ISUP修改的2005年格里森评分系统，因此，新的ISUP等级基于2005年ISUP修改的格里森评分（表7）。

这些等级已在外科队列中得到验证，并根据RP和活检组织学（190-191）中的最高等级显示不同的无复发进展（RFP）模式。

前列腺上皮内瘤变 [大头针]

前列腺上皮内瘤变[PIN]被认为是前列腺癌的前兆，因为高级别PIN与前列腺癌之间存在很强的关联（192-194）。高级别PIN的存在通常表明前列腺癌的存在。已经表明，超过80%的腺癌前列腺也含有高级别PIN（PIN-11和III）。高级别PIN具有类似于癌症的细胞学特征，并携带前列腺癌的许多遗传改变。在活检中单独发现高级别 PIN 被认为是进行重复活检的指征，因为高级别 PIN 和癌之间的共频较高。然而，在目前的实践中，PIN在随后的活检中发现癌症的预测价值已经下降，可能是由于扩展的活检技术产生了更高的初始癌症检测率（195）。PIN本身的诊断肯定不足以使患者接受根治性前列腺切除术或放疗。

非典型前列腺增生

非典型腺体病灶，也称为“意义不确定的非典型小腺泡增殖”，具有可疑的癌症特征，但不能诊断。这些病变包括各种病变，包括癌症的良性模仿者，HGPIN和癌的小病灶，由于各种原因，无法准确诊断。据报道，前列腺穿刺活检中这些病变的发生率为1.5%-5.3%（195）。针刺活检显示非典型腺体的患者有高风险的癌症。重复活检报告的前列腺癌发病率从34%到60%不等（196）。在非典型诊断后，需要重复活检（197）。

TNM 暂存系统

一旦诊断出前列腺癌，必须确定患者是否是潜在治愈性治疗（手术或放疗）的候选人。这取决于几个因素，包括一般健康状况和预计的寿命，以及癌症仍然局限于前列腺内并且尚未转移的可能性。然而，最重要的因素是患者在考虑了与他相关的各种选择的“利弊”之后做出的决定（见下文）。

目前，TNM系统用于分期（表8），前列腺癌既可以分配临床分期，也可以分配到随后如果通过手术切除前列腺的病理阶段。这种分化对于分别由字母“c”和“p”指定的临床和病理阶段很重要，在阶段表示之前（例如cT2a =临床上，肿瘤明显累及前列腺的一个叶或更少）。

表8TNM分期分类[根据美国癌症联合委员会（AJCC）2016年第8版）（198）

PSA测试的潜在益处和危害

医学上最有争议的话题之一是是否要检测前列腺癌。需要回答的关键问题是，前列腺癌的诊断是否会使患者受益，并具有诊断过程和治疗不应比疾病的不良影响更糟糕的资格。确定谁将从检测中受益是非常困难的，因为不可能确切地知道个体患者将存活多长时间，并且通常患者和临床医生都倾向于乐观地估计。

具有治愈意图的早期诊断和治疗以及预防前列腺癌随后的死亡

除了将许多西方国家前列腺癌死亡率缓慢但持续下降归因于（至少部分）广泛的PSA检测外，大多数支持的证据来自低水平队列研究，其中许多是回顾性的。一个值得注意的，最大的研究是在蒂罗尔州进行的。与奥地利其他地区不同，自1993年以来，蒂罗尔州对45-75岁的男性免费提供PSA测试，自成立以来，86.6%的合格男性至少接受过一次测试（199）。与该国其他地区相比，前列腺癌死亡率呈下降趋势，2005年，蒂罗尔州的前列腺癌死亡率明显高于奥地利其他地区（P = 0.001）。与奥地利其他地区相比，该地区的前列腺癌死亡人数比预期低54%，并显着迁移到低期疾病。这些在蒂罗尔州的更好结果归因于早期发现，随之而来的降级和有效的治疗。

然而，支持和反对PSA筛查的证据通常基于6项大规模或全部人群筛查试验的结果以及对其发现的荟萃分析。这些研究是前列腺肺，结肠直肠和卵巢（PLCO）筛查试验（200-201），欧洲前列腺癌筛查随机研究（ERSPC）（48）（202），哥德堡（203），北雪平（204），斯德哥尔摩（205）和魁北克试验（206）。

这些研究在设计和遵守方案方面非常不同。例如，在斯德哥尔摩研究中，男性只被邀请一次，少数筛查检测前列腺癌患者以治愈意图进行治疗（205）。在魁北克研究中，参与率仅为24%（206）。诺尔雪平研究始于1987年，DRE是直到第三次（1993年）和最后第四次筛选时间（1996年）之前进行的唯一筛查测试，当时PSA被包括在内。不到500名男性进行了两次PSA测量，没有人超过两次。此外，最终结果根据研究组之间随机化年龄差异较大进行了调整（204）。

因此，就具有合理严谨性的试验而言，只有3个，即ERSPC，哥德堡（也作为更大的ERSPC研究的一部分）和PLCO试验（表9）。在PLCO试验中，筛查组中只有85%的人进行了PSA测试。此外，超过80%的控制组报告进行了PSA测试，严重污染了该组（200，207）。此外，这些试验的随访差异很大，只有一项试验（哥德堡）具有足够的中位随访期，详见下文。

PLCO：中位数11.5年，最长13年（201）

ERSPC：中位数9.8岁，最长11岁（202）

哥德堡：中位数14岁，最长14岁（203）

北雪平：中位数6.3年，最长20年（204）

斯德哥尔摩：中位数12.9岁，最长15岁（205）

魁北克：中位数7.9岁，最多13岁（206）

三项最相关研究的死亡率调查结果摘要

• 这些试验均没有足够的统计功效来检测PSA筛查的总体生存获益。

• 前列腺癌以外的疾病导致的死亡主要是死亡原因，破坏了PSA筛查的优势

• PLCO-在11.5年的中位随访中，随机分配了76，685名男性（干预组为38，340名，对照组为38，345名）（201）。大约92%的研究参与者被随访10年，57%被随访13年。

- 除前列腺癌、肺癌和结直肠癌外，除前列腺癌、肺癌和结直肠癌外所有原因导致的死亡人数为5783/38，340（15%），在干预组：对照组为5982/38 345（15.6%）

- 在死亡者中，分别有158/5783（2.7%）和145/5982（2.4%）死于前列腺癌

- 干预和对照组前列腺癌的累积死亡率为每10 000人年3.7例，死亡3.4例

• ERSPC-在11年的中位随访中，55至69岁之间接受随机化的162，388名男性中有31，318人（19.3%）死亡[154] （202）

- 筛查组13，917/72，891（19%）：对照组17，256/89，352（19%）

- 在死亡者中，分别有299/13，917（0.4%）和462/17，256（0.5%）死于前列腺癌

- 筛查组死亡率的绝对降低为每1000人年0.10例死亡或每1000例接受随机化治疗的男性中有1.07例死亡。

- 为了防止在13年的随访中因前列腺癌死亡一人，需要邀请781名男性进行筛查，需要发现27种癌症（212）

• 哥德堡 - 在14年的中位随访中，50至64岁之间接受随机化的20，000名男性中有3，963人（19.8%）死亡（203）

- 1981/10，000（19.8%）在筛查组中死亡，1982/10，000（19.8%）在对照组中死亡

- 在死亡人数中，分别有44/1981（2.2%）和78/1982（3.9%）死于前列腺癌

• 总体而言，与14岁的对照组相比，随机接受筛查的男性死亡率的相对风险降低率为44%。

• 总体而言，需要邀请293名男性进行筛查，12名男性需要被诊断以防止一例前列腺癌死亡。

总体而言，早期发现前列腺癌的好处随着时间的推移而增加。

结果完全基于对 6 项随机对照 [RCT] PSA 筛查试验的系统评价（荟萃分析），其中 8 项对这些随机对照试验进行了系统评估，但

• 随机对照试验不是唯一的证据形式：缺乏随机对照试验证据并不等于不存在的证据

• 这些是大规模的人群筛查试验 - 没有患者选择 - 而不是机会主义和选择性筛查（大多数人提倡）。

最近，考虑到试验之间的实施和实践设置，分析了ERSPC和PLCO数据，估计试验之间的效果相似，并且筛查每年使前列腺癌比死亡率降低7-9%，前列腺癌死亡风险降低26-31%（213）。据报道，该分析得出的结论是，PSA筛查降低了前列腺癌死亡率;然而，最佳筛查策略尚未确定或实施，以最大限度地提高益处并降低风险（214）。最近提出的一项策略（如上所述）基于60岁时的PSA水平，表明PSA在60岁时<1ng / mL的男性不需要进一步筛查，而PSA水平≥2ng / mL的男性可以预期癌症死亡率会大幅降低，导致估计有23名男性需要接受筛查，6名被诊断出可在15年内避免一例前列腺癌死亡（215）。

生存估计

有几种方法可用于改善对患者预期寿命的粗略临床估计。经过验证的工具是可用的，例如Litwin的前列腺癌总疾病负担指数的修改形式（216）和Charlson合并症指数，这似乎对接受初始治疗的男性最有用<65岁，特别是根治性前列腺切除术（217-218）。虽然这些在临床实践中不常用，但它们确实提供了一种选择。Froehner等人（2013）最近检查了可用的合并症评估，以确定哪种可能最有助于老年前列腺癌患者的治疗选择。共检查了1，106名年龄在65岁或以上的男性，他们因临床局限性前列腺癌而接受了根治性前列腺切除术，以总生存率为研究终点。他们得出结论，美国麻醉师协会（ASA）的身体状态分类工具，辅以更明确定义的伴随疾病列表，可能有助于临床实践和结果研究（219）。

另一种方法是参考预期寿命表（例如从澳大利亚统计局网站2017年修改的下文表10）。这些表格不考虑个人的合并症。就死于心血管疾病的可能性而言，男性是否开始勃起功能障碍可以作为替代指标。最近的一项大型研究表明，从勃起功能障碍（ED）发作以来，心血管原因导致的死亡中位时间为10年（220），因为大多数病例中ED的原因是动脉血流受损（221）。

决定检测前列腺癌时要考虑的因素

• 在斯堪的纳维亚随机试验中，根治性前列腺切除术和观察等待。在中位随访13.4年时，手术组63例，观察等待组99例死于前列腺癌;相对风险为 0.56（95% 可信区间 [CI]，0.41 至 0.77;P=0.001）。预防前列腺癌导致的一人死亡需要治疗的人数为8人（222人）

• 手术对前列腺癌死亡的益处在65岁以下的男性（相对风险，0.45）和中度风险前列腺癌患者中最大（222）

• 在该试验的早期报告中，随访的中位数为12.8年，具有2种以上显着合并症的男性没有从PSA检测中受益（223）

• 在对PLCO研究的后续分析中，在合并症最少或没有合并症的男性中，前列腺癌特异性死亡率下降了44%，只需要治疗5个，死亡率显着降低。然而，对于至少有一种显着合并症的男性，前列腺癌死亡率没有显着差异（224）

但什么构成重大合并症？“与主要诊断共存或在卫生保健机构就诊期间出现的病症或主诉”（225）。您如何评价它？

• Crawford等人选择了一个扩展的定义，包括“标准”Charlson合并症指数条件和高血压（即使控制良好），憩室病，胆囊疾病和肥胖（224）

• 但是，当仅使用经过验证的合并症测量值（仅Charlson合并症指数条件）重复分析时，没有相互作用（226）

• 一个简单的患者报告指数，针对前列腺癌（216）与Charlson合并症指数（217-218）修改的总疾病负担指数的修改形式

• 美国麻醉师协会（ASA）的身体状况分类已被推荐作为评估>65岁男性根治性前列腺切除术适用性的基础（219）

• 勃起功能障碍的发作可能作为心血管死亡导致的预期寿命有限的指标（220-221）

• TRUS和T/ P活检的发病率（经常重复）TRUS活检感染率为4.5%：48%的直肠拭子显示环丙沙星耐药细菌（165，167，169）

• 高过度诊断率：主动监测，其中诊断为低风险前列腺癌的男性可以通过连续PSA和活检进行监测以延迟或避免治疗，可以减少过度检测和过度治疗的担忧

• 社会心理方面渗透到检测和治疗的各个方面。

最近的研究报告称，心理困扰水平严重到足以满足接近诊断时间的既定标准，从10%到23%（227）。Bill-Axelson及其同事在一项为期八年的纵向研究中报告说，尽管极端痛苦在患有局限性前列腺癌的男性中并不常见，但30-40%的男性报告了持续的健康相关痛苦，并担心他们的健康，感觉低落和睡眠障碍（228）。在诊断为前列腺癌后的前六到十二个月，自杀的风险可能会增加（229-230）。在被诊断患有前列腺癌的男性中，对痛苦进行筛查并转诊至适当的支持服务被广泛接受和推荐（231-232）。除了痛苦之外，当代证据表明社会人口和社会心理变量对干预效果有很大影响（232）。决策冲突对持续主动监测的影响（233-234）。当做出前列腺癌治疗的决定时，男性倾向于依靠对癌症的外行信念，临床医生的意见具有很高的影响力（233）。一项针对前列腺癌男性及其伴侣的社会心理干预的系统综述发现，群体认知行为和心理教育干预有助于促进前列腺癌男性更好的心理调整和生活质量（QOL）（235）。建议对被诊断患有前列腺癌的男性进行多模式的性心理和社会心理干预（232）。

• 保证：PSA水平<1ng / ml在65岁时（50）或<3ng / ml在75岁时患致命癌症的机会非常低（160）

• 早期诊断和治疗，具有治愈性腱鞘，并降低转移发生的可能性

澳大利亚国家卫生和医学研究委员会（NHMRC）最近完成的PSA评估报告得出结论，尽管RCT中前列腺癌转移的定义存在一些不一致，但总体而言，证据表明PSA检测降低了在诊断前列腺癌时存在转移的风险。NHMRC评价在考虑时重点关注上述随机对照试验，但并未得出结论，以治愈为目的的干预可降低随后转移的可能性[163]。然而，对来自多个非随机对照试验的证据的评估报告称，PSA检测和具有治愈意图的干预确实降低了随后转移的可能性。

很少有针对前列腺癌的RCT具有治愈意图。Bill Axelson等人（2014）（222）从瑞典，芬兰和冰岛的14个中心招募了患者：该试验值得注意，因为该研究包括比目前诊断的更晚阶段检测到前列腺癌的患者：只有12%的人在DRE上患有无法治愈的疾病 - 通过现在过时的方法检测到。结果总结如下：

瑞典根治性前列腺切除术与观察等待的试验 （222，236）

• 从1989年10月到1999年2月，695名患有“早期”前列腺癌的男性被随机分配到观察等待中，男性仅在有症状或严重关注并发症或根治性前列腺切除术时才被“观察”和治疗

• 资格要求患者是

• <75岁，预期寿命>10岁：平均年龄为65岁。

• 临床局限性疾病（T1 或 T2，使用 IUCC 1978 标准）

• 通过核心活检或细针穿刺细胞学检查进行诊断

• 分化良好或中度分化的腺癌（WHO 分类）

• PSA <50 纳克/毫升：平均压敏电阻为 13 纳克/毫升

• 骨扫描阴性

• 在中位数13.4年内，根治性前列腺切除术组的347名男性中有200名死亡，观察等待组的348名男性中有247人死亡（222人）。在63名被分配到手术的男性和99名被分配到观察等待的男性中，死亡是由于前列腺癌（P = 0.001）

• 65岁以下男性和中危前列腺癌患者的生存获益最大

• 在18年的随访中，为避免一例死亡而需要治疗的人数为8例（P=0.001），65岁以下男性为4例（222例）。

• 在接受根治性前列腺切除术的男性中，包膜外肿瘤生长的患者因前列腺癌死亡的风险是没有囊外肿瘤生长的男性的7倍（236）

• 根治性前列腺切除术组的89名男性和观察等待组的138名男性被诊断出远处转移，导致RP组的转移相对风险为0.57（P <0.001） （222）

然而，相比之下，在根治性前列腺切除术与局部前列腺癌观察的前列腺癌干预与观察试验（PIVOT）中，发现不同（237）。在1994年11月至2002年1月之间，731名患有局限性前列腺癌的男性（平均年龄，67岁;中位PSA值，每毫升7.8纳克）被随机分配到根治性前列腺切除术或观察，并随访到2010年1月。主要结局是全因死亡率;次要结局是前列腺癌死亡率

在10.0年的中位随访期间，364名男性中有171名（47.0%）被分配到根治性前列腺切除术，而367名男性中有183名（49.9%）被分配到观察（P=0.22）。在被分配到根治性前列腺切除术的男性中，21名（5.8%）死于前列腺癌或治疗，而31名男性（8.4%）被分配到观察（P = 0.09）。治疗对全因和前列腺癌死亡率的影响没有根据年龄，种族，共存条件，自我报告的性能状态或肿瘤的组织学特征而有所不同。根治性前列腺切除术与PSA值大于每毫升10ng的男性（P= 0.04相互作用）和可能具有中危或高风险肿瘤的男性（P = 0.07）的全因死亡率降低有关。手术后30天内的不良事件发生在21.4%的男性中，包括一例死亡。2017年，Wilt等人更新了结果，报告说，经过近20年的局部前列腺癌男性随访：手术，与观察相比，全因或前列腺癌死亡率没有显着降低。

然而，PIVOT研究存在严重缺陷（238）。尽管三名终点委员会成员对随机治疗分配视而不见，审查了医疗记录和死亡证明，当可以使用主要和次要裁决问题来分配死因时，最初的分歧通过讨论得到解决。在200/354例（56%）病例和209/354例（59%）继发性病例进行任何讨论之前，所有三名委员会成员就死因达成完全一致。对主要原因的完全一致上升到306/354（86%），当“确定”和“可能”类别按计划先验地崩溃时。没有单独的“黄金标准”来判断最终终点委员会裁决的准确性，并且无法获得大约三分之一的死亡参与者的有用死亡证明。

美国枢轴 – 根治性前列腺切除术与观察 （237）

• 招募困难和患者依从性问题影响了人数，因此拟议的2000名男性中只有731人可以被招募到试验中，因此这项研究被认为不足以发现总生存率的差异（239）

• 终点委员会成员严重缺乏对死因的一致意见：大约三分之一的参与者无法获得有用的死亡证明

• 参与部位的组织学报告与中枢病理学家报告之间的差异影响了风险分层，从而影响了次要终点结果

• 2005 年之前 ISUP 共识格里森分类的预测性较差，约 25% 的格里森评分为 7 或更高的患者在外周部位报告，而中心病理学家报告的格里森评分为 7 或更高的患者为 48%

因此，基于随机对照试验证据的答案仍然不确定。

具有治愈意图的早期诊断和治疗：避免由大盆腔肿瘤引起的晚期临床问题

缺乏高水平的证据表明前列腺癌的早期诊断可以预防或最大限度地减少由大盆腔肿瘤引起的问题。有趣的是，管理晚期局部前列腺癌致残症状的患者构成了泌尿科医生工作量的很大一部分。频繁去医院进行干预，加上临床症状的负担，如昼夜不停的频率，尿失禁和出血，对这些男性的尊严和生活质量有显着影响（240）。

图17CT骨盆显示前列腺肿瘤延伸到（厚壁）膀胱并扩散到盆腔淋巴结：患者有多个下尿路症状

是否检测前列腺癌

前列腺癌是发达国家最常见的男性内脏恶性肿瘤，也是癌症死亡的第二大常见原因，在疾病连续体的几个点上，管理实践仍然存在不确定性。例如，由于对降低这种疾病死亡率的前列腺癌筛查试验的结果存在争议，目前在大多数国家不建议对无症状男性进行基于人群的前列腺癌筛查（241）。相反，建议男性应该能够获得PSA测试，只要他们充分了解测试的利弊。

澳大利亚前列腺癌基金会（PCFA）与国家卫生和医学研究委员会（NHMRC）和澳大利亚癌症委员会合作，于2016年发布了“无症状男性前列腺癌PSA检测”指南，该指南由卫生部委托，由多学科专家咨询小组组成。该指南已得到澳大利亚和新西兰泌尿外科学会（USANZ）和澳大利亚皇家全科医生学院（RACGP）的认可。建议如下：

• 不建议进行前列腺癌人口筛查计划（为特定年龄组的所有男性提供检测的计划）

• 应为男性提供基于证据的决策支持，包括在做出检测决定之前讨论PSA检测的利弊的机会

• 决定接受检测的前列腺癌平均风险男性应每2年进行一次PSA检测，年龄从50岁到69岁

• PSA测试的危害可能超过70岁及以上的男性或预期寿命低于7岁的男性的益处。

• 决定接受检测的有前列腺癌家族史的男性应每 2 年进行一次 PSA 检测，从 40/45 岁到 69 岁，起始年龄取决于其家族史的强度

• 除在初级保健机构进行 PSA 检测外，不建议进行直肠指检

共同决策被定义为患者与其医疗保健专业人员之间执行的过程，其中双方共享信息，患者了解每种治疗方案的风险和益处，在他想要的范围内参与决策并做出符合其偏好和价值观的决定，或将决定推迟到另一个时间（243）。

对于所有患者来说，共同决策可能并不容易实现（243）。例如，尽管许多癌症患者表示倾向于与临床医生分享决策，但在8%至58%的男性前列腺癌的情况下，有些人更喜欢被动决策角色，临床医生代表他们做出治疗决定（244-245）。然而，临床医生仍然需要了解患者的偏好，以确保他们代表患者做出高质量的决策。此外，共同决策的临床理想与实际临床实践之间往往存在差距，其中决策复杂性和时间限制可能使双方都难以实现这种方法（246-247）。然而，有明确的策略和决策辅助工具可以促进这一过程（248）。

支持患者选择前列腺癌检测

许多团体主张将知情决策过程作为循证方法和筛查早期前列腺癌的必要前提（241，249）。其他人则认为，作为一种医疗法律风险管理策略，对这一健康主题做出明智的决策也是必要的（250-251）。虽然一些研究人员提出了一组需要传达给男性关于这个健康决定的信息（252-253），但关于这个问题的明确指南很少（254）。有问题的是，患者和临床医生在核心内容上意见不一致，包括PSA测试的基本解释和PSA测试结果阳性的心理影响（255）。有人建议，对于任何筛查测试，患者需要了解测试的目的，假阴性和假阳性的可能性，与测试相关的不确定性和风险，测试的重大医疗，社会或财务影响以及任何可能的后遗症和后续护理计划（256）。

这些信息需要以合乎逻辑和平衡的顺序传达给患者，以促进男性更好的理解和更多的决策控制。在澳大利亚的初级保健中提出的一种方法是使用六个决策步骤（见图18）。每个决策步骤在逻辑上遵循，以提示临床医生概述重要的健康信息，并在步骤1中建议进行定制，以确保讨论与患者的担忧一致。例如，对于具有显着前列腺癌家族史的男性，该因素可能是患者讨论的核心（257）。经历简单LUTS的男性经常担心前列腺癌，因此首先解决这一问题可能是优先事项（258-259）。

图 18六个决策步骤

从这一点开始，检查以确保患者对前列腺和可能的测试都有基本的了解，并且鉴于许多男性可能不知道前列腺的位置和功能，解剖图可能是一个有用的教学工具。接下来，需要考虑前列腺癌发病率和死亡率方面的个体风险。有效沟通健康风险是提供有效决策支持的挑战。一般来说，人们发现概率很难理解，经常错误地估计他们的风险水平，并且在决定治疗时往往不会以系统的方式权衡利弊（234，260-261）。同样，基于人群的统计数据提供了有关人群的数据，而不是个人的数据，因此风险沟通需要承认这是一种局限性，并在可能的情况下参考基于年龄的风险估计和相关的个人因素，如家族史）（262）。

已经提出了许多沟通策略来帮助患者了解风险。这些包括

• 使用数字和文字来解释风险

• 在可能的情况下提供绝对的风险或收益

• 使用频率而不是单个事件概率

• 使用一致的分母

• 通过将风险与其他生活事件进行比较，将风险置于上下文中

• 提供可能的消极和积极的结果来平衡信息框架（263-265）。

然而，高质量的健康决策超越了简单的信息传递，包括考虑和纳入每个患者的价值观和个人偏好（266）。因此，框1中的步骤5提示临床医生讨论每个男性的个人偏好。可以使用许多策略来做到这一点，最常见的是使用利弊练习，鼓励患者明确考虑在这个决定中对他们个人最重要的因素，以及他们偏好的方向和倾向，无论是支持还是反对每种可能的选项。支持此运行状况主题的此过程的一种方法是在决策卡中包含值表（请参阅表 11）。

表11对您来说，什么最重要？

FOR：这和你一样吗？

反对：这像你吗？

决策辅助工具在支持患者做出知情选择方面也很有效。关于PSA检测，以患者为中心的决策辅助工具和决策咨询或支持干预措施已被发现可有效增加男性对PSA检测的了解并减少与决策相关的痛苦（254，267-270），对实际检测行为的影响各不相同。