【文献精读】米力农和多巴胺对于心源性休克的疗效比较

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心源性休克指由于低心排造成的靶器官低灌注。虽然已有研究表明在心肌梗死并发心源性休克的患者中，紧急血运重建可以降低死亡率，但是心源性休克的其他治疗方法的相关数据却很少。在改善血流动力学的治疗方面（比如缩血管药、正性肌力药以及设备支持），主要证据来自于观察性研究。

缩血管药和正性肌力药是绝大多数心源性休克患者治疗的基石。目前已经发现去甲肾上腺素优于肾上腺素和多巴胺，然而其他常见的正性肌力药，比如米力农和多巴酚丁胺的优劣比较却鲜有数据。米力农是磷酸二酯酶-3抑制剂，具有增强心脏收缩和舒张功能、舒张外周血管的作用。与之不同，多巴酚丁胺是一种合成的儿茶酚胺，作用于β1和β2肾上腺素能受体，通过增加心输出量改善血压。两种药物有时被归类为“正性肌力兼血管舒张药”，但使用时机不尽相同：在合并肺动脉高压的患者中，通常米力农更受青睐，因为它有助于降低肺动脉压并改善右心室功能；而多巴酚丁胺具有增加心率和增加心肌氧耗的作用，因此在有心律失常或心肌缺血风险的患者中通常规避其使用。由于缺少有力的比较性数据的支持，目前两种药物的使用主要基于临床偏好以及药物作用机制的理论。因此，来自加拿大的这项随机对照临床试验比较了米力农和多巴酚丁胺在心源性休克患者治疗中的有效性和安全性。

研究方法

患者人群

本研究的患者来自于单中心医疗机构的心脏研究所，招募时间从2017年9月1日至2020年5月17日。患者的纳入条件为年龄18周岁及以上、入住心脏重症监护室、符合心血管造影和介入学会（Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, SCAI）定义的B、C、D、E级的心源性休克。SCAI心源性休克分级见图1。

图1: 心血管造影和介入学会（Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, SCAI）定义的B、C、D、E级的心源性休克。

试验流程

本研究采用分层随机方法，随机序列由电脑生成，并且根据受累的心室分层（左心室或双心室 vs 右心室）。受试者按照1:1的比例分配到米力农组和多巴酚丁胺组。分组情况被密封在信封内，由负责配置正性肌力药的注册护士打开。药物标签和注射泵的显示屏都被隐藏。治疗医师、受试者、当地随访人员以及所有研究人员均对治疗分组不知情。

随机之后，患者开始接受米力农或者多巴酚丁胺治疗。药物剂量被划分为1 - 5共五个等级，依次对应多巴胺2.5、5.0、7.5、10.0以及大于10.0 mcg/kg/min和米力农0.125、0.250、0.375、0.500和大于0.500 mcg/kg/min。药量等级的决策由对患者分组不知情的临床医师根据临床判断决定。如果医师认为继续随机分配的方案对患者不再安全，则对该患者揭盲，后续治疗中使用开放标签。

试验结局

主要结局为复合结局，包括各种原因所致的院内死亡、心脏骤停复苏、接受心脏移植或者机械循环支持、非致命的心肌梗死、短暂性脑缺血发作或脑卒中、启动肾脏替代治疗。

次要结局包括主要结局的各个组成成分。次要有效性终点包括正性肌力药的使用总时间、CCU滞留时间超过7日、有创或无创机械通气的总时间、心指数和肺动脉压、急性肾损伤、血清乳酸、需要医学干预的心律失常。次要安全性终点包括持续性低血压、心律失常、需要静脉或口服抗心律失常药物、室性心律失常、需要上调药物剂量或者增加其他缩血管药物治疗。

统计分析

基于先前的meta分析，多巴酚丁胺组的主要结局的发生率预计为55%。假设米力农组主要结局的发生率低于多巴酚丁胺组20%（该假设基于一项观察性研究中报道的接受米力农治疗的急性失代偿心力衰竭患者的死亡率和心律失常发生率），设定检验效能为80%，双侧检验α值为0.05，计算得共需纳入192例患者。详细的统计方案见文章补充材料。

结果

试验人群

共计319位患者接受了纳入标准的筛查，其中192例被招募参与此项研究（每组96例）。（图2）。米力农组和多巴酚丁胺组的人群基线特征相似（图3）。

图2: 试验人群纳入和排除流程

图3:米力农组和多巴酚丁胺组的人群基线特征相似

主要结局

米力农组有47例（49%）受试者发生了主要结局事件，多巴酚丁胺组有52例（54%）受试者发生了主要结局事件（相对危险度（RR）为0.90，95%置信区间（CI）为0.69 - 1.19，P = 0.47）（图4）。

图4: 试验的主要结局和次要结局

在预先设定的亚组分析中（对性别、年龄、受累心室、左室功能障碍的原因和严重程度、基础肾功能不全的严重程度以及启用正性肌力药时的缩血管药物的使用情况进行分组），未发现治疗效应存在异质性（图5）。时间-事件分析同样没有显示出米力农组和多巴酚丁胺组在主要结局方面存在显著差异（危险比（HR）为0.91，95% CI为0.61 - 1.34）。

图5:对主要结局的亚组分析

在敏感度分析中，把心脏重症监护室停留时间大于等于7日合并入主要结局进行分析，依旧没有发现两组存在显著差异（RR, 0.86; 95% CI, 0.72 to 1.04）。进一步的敏感度分析对不平衡的基线特征予以调整，同样没发现两组存在显著差异（RR, 1.00; 95% CI, 0.78 to 1.28）。

次要结局

主要结局的各个组成成分的统计描述见Table 2。米力农组有35例（37%）发生院内死亡，多巴酚丁胺组有41例（43%）发生院内死亡（RR, 0.85; 95% CI, 0.60 to 1.21）。死亡原因见Table S3。

时间事件分析没有显示出米力农组和多巴酚丁胺组在主要结局的各个组份间存在显著差异，包括院内死亡。两组间心脏骤停复苏（米力农组7%，多巴酚丁胺组9%；HR, 0.78; 95% CI, 0.29 to 2.07）、机械循环支持（分别为12%和15%；HR, 0.78; 95% CI, 0.36 to 1.71）、短暂性脑缺血发作或脑卒中（分别为1%和2%，HR, 0.50; 95% CI, 0.05 to 5.50）、启动肾脏替代治疗（分别为22%和17%；HR, 1.39; 95% CI, 0.73 to 2.67）同样没有显著差异。没有患者接受心脏移植，只有米力农组的1例患者发生了非致命性心肌梗死。

总体来说，两组的心率、平均动脉压、血管活性药—正性肌力药评分、血清乳酸水平、血清肌酐水平和每小时尿量均未发现显著差异。正性肌力药剂量分级的相关治疗效应在两组间同样没有显示出差别。 

最后，在次要安全性终点方面（包括房性和室性心律失常、持续性低血压、药物剂量升级或增加新的缩血管药），未发现两组间存在显著差异。（Table S5）

结论

该试验并没有发现米力农在主要或次要结局方面比多巴酚丁胺有显著优势。也没有发现组间安全性结果或复苏指标（包括心率、血压和血清乳酸水平）存在任何显著差异。两组患者的不良临床结局（包括住院死亡）发生率均较高。

讨论

之前也有一些比较米力农和多巴酚丁胺的研究，包括一项涉及36名等待心脏移植的住院患者的随机试验（该试验不限于心源性休克患者）；以及两项观察性研究，显示院内死亡率没有差异。但目前尚缺乏有说服力的前瞻性随机临床试验说明该问题。因此，本研究解决了这种情况下的一个重要知识缺口。

以往试验中使用的心源性休克的定义主要基于血流动力学测量，相比之下，该研究制定了基于临床评估的纳入标准，以最大限度地提高结论的普适性。本研究中有40%的患者在住院期间死亡，这一比例与之前的研究中使用血液动力学纳入标准的比例相似。为了反映临床上对心源性休克诊断的重视，并使试验之间的比较标准化，SCAI最近发布了心源性休克分类系统。根据这一分类系统，本试验中的大多数患者属于C或D类（“典型”或“恶化”心源性休克）。由于在低灌注和多脏器功能障碍发生后，心源性休克很难逆转，未来专注早期干预（即B类患者或“早期”心源性休克）的研究可能有助于发现能够改变心源性休克发展进程的治疗方法。

原始文献

Mathew R, Di Santo P, Jung RG, Marbach JA, Hutson J, Simard T, Ramirez FD, Harnett DT, Merdad A, Almufleh A, Weng W, Abdel-Razek O, Fernando SM, Kyeremanteng K, Bernick J, Wells GA, Chan V, Froeschl M, Labinaz M, Le May MR, Russo JJ, Hibbert B. Milrinone as Compared with Dobutamine in the Treatment of Cardiogenic Shock. N Engl J Med. 2021 Aug 5;385(6):516-525. doi: 10.1056/NEJMoa2026845. PMID: 34347952.

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