战创伤镇痛新途径：舌下含服！

摘要： 美国正在持续滥用阿片类药物，美国军方也不能幸免。为抗击这一药物滥用，国防部 (DoD) 和退伍军人事务部 (DVA) 发布了新的临床实践指南，并启动了旨在减少阿片类药物处方的安全倡议。此外，国防部不断完善阿片类药物治疗战场急性疼痛的方案，从肌肉注射吗啡到静脉注射吗啡，再到口服经粘膜吸收的柠檬酸芬太尼棒棒糖 (Actiq)，最后到舌下含服舒芬太尼片剂 (SSTs, Dsuvia)。有趣的是，最新将 SST 引入军队引发了巨大争议，因为人们担心这种药物可能被滥用。然而，尽管阿片类药物危机可能会引起人们对新型阿片类药物的厌恶，不应忽视有效阿片类药物在急性创伤环境中的治疗益处。SST 可以提供一种改进的镇痛选择，通过其非侵入性舌下给药系统和降低副作用、成瘾和不良后果风险的有利药理特性来满足战场未满足的需求。

本文主要内容： 

(1) 回顾阿片类药物在战场上使用的演变，并讨论 SST 在急性创伤环境中的医疗益处和局限性；

(2) 通过基于证据的非-阿片类药物模式；

(3) 探索未来研究的途径。

背景

美国的阿片类药物滥用危机是众所周知的，新出现的证据表明美国军方对阿片类药物的滥用情况也很严重。部署到战区的美国退伍军人面临的药物使用过量率是平民的两倍，从 2010 年的 14% 增加到 2016 年的 21% 。此外，一项研究报告说，现役军人( SM）中分析的药物过量病例中有 18% 与阿片类药物有关。虽然难以确定军队中阿片类药物滥用的病因，但研究已将此问题归因于战斗和部署经验，使服役人员遭受与伤害相关的急性疼痛，可能会转变为慢性疼痛、心理创伤和过度依赖阿片类药物疼痛管理，所有这些都可能助长阿片类药物的滥用。为了扭转这一趋势，国防部 (DoD) 和退伍军人事务部 (DVA) 都发起了遏制阿片类药物处方的运动，并扩大了研究范围，更好地了解军人和退伍军人中的阿片类药物危机。2010 年，DoD 和 DVA 发布了新的临床实践指南，旨在减少阿片类药物治疗疼痛的处方，并且在 2013 年，DVA 发起了一项阿片类药物安全倡议，鼓励除阿片类药物之外的综合疼痛管理策略。因此，自 2011 年以来，军人中的阿片类药物处方显著减少。 此外，国防部根据军事医疗护理的各种救治阶梯，不断完善战术战斗伤亡护理 (TCCC) 中指定的疼痛管理管道中的阿片类药物使用：

救治阶梯 1：急救（例如，医务人员、军人和营救护站）。救治阶梯 1 提供即时救生干预和稳定。

救治阶梯 2：前沿复苏（例如，前沿外科小组、休克创伤排、区域支援医疗连和战斗压力控制单位）。救治阶梯 2 在受伤点附近提供先进的紧急医疗服务。

救治阶梯 3：战区医院（例如，陆军作战支援医院、空军战区医院和海军远征医疗设施）。救治阶梯3提供美国以外最先进的预防和治疗医疗服务。

救治阶梯 4：美国和海外基地医院最终治疗（例如，军事治疗设施）。救治阶梯4 提供全方位的预防、治疗、恢复和康复护理。

重要的是，在救治阶梯 1-3 中，伤亡时间通常以数天到数周为单位来衡量，并且不时被长途运输时间所打断。使用阿片类药物、非阿片类镇痛剂和局部麻醉剂来控制急性疼痛。在救治阶梯 4 中，伤员通常需要数周至数月才能恢复。在此阶段，国防部专注于使用介入性疼痛管理和非阿片类药物方式进行慢性疼痛管理，包括瑜伽、物理疗法、认知行为疗法、针灸和非阿片类药物选择。

介绍

由于在战场上使用阿片类药物可能会导致阿片类药物流行，因此国防部在优化阿片类药物的使用方面投入了大量精力（表 1）。然而，在持续的阿片类药物危机中，一些人质疑国防部将新的阿片类药物引入战场疼痛管理方案是否合适。具体来说，国防部最近推出舒芬太尼舌下含片（SSTs，Dsuvia）以改进其前身口服经粘膜柠檬酸芬太尼（OTFC，Actiq）棒棒糖，引发了巨大争议。有人担心，另一种强效阿片类药物的引入可能会加剧阿片类药物成瘾、滥用和过量服用的风险。然而，尽管阿片类药物危机可能会促使人们对新的候选阿片类药物产生厌恶感，这是可以理解的，但不应忽视 SST 的治疗益处及其在急性创伤环境中改善的有利特征。这并不是说 SST 是完美的镇痛选择，而是军方不断努力改善战场上阿片类药物使用的一个例子。

表1.美军重度疼痛战场镇痛药的演变

缩写：IO，骨内 IV，静脉内；IM，肌肉注射；IN，鼻内；TCCC，战术战斗伤员救护。

自 19 世纪以来，吗啡一直是战场上的主要镇痛剂，最初是作为鸦片的一种不易上瘾的替代品而开发的。然而，该药物的治疗指数 (TI) 非常窄，其中药物剂量或血液浓度的微小差异可能导致不良的、危及生命的药物反应。因此，吗啡滥用和过量服用一直持续到二战和二十世纪。尽管如此，吗啡在 21 世纪仍被普遍用作军事人员的标准疼痛管理方法，特别是通过肌肉内自动注射器 (IM) 给药。然而，肌注吗啡的缺点包括吸收不一致、起效延迟和疼痛缓解效果不佳。为了规避这些限制，建议静脉内 (IV) 吗啡给药优于 IM，以提供更快速的疼痛缓解。静脉注射吗啡可使药物更直接地吸收到体内，在 5-10 分钟内缓解疼痛。然而，尽管可以通过静脉注射药物进入血管，但在严峻的战场环境中不一定具备进行静脉注射的条件，在救治阶梯 1 和 2 中尤其如此。因此，当 IV 通路不可行时，DoD 将重点转移到引入可通过口腔或鼻粘膜给药的阿片类药物。通过口腔或鼻粘膜进入药物对于战场上的休克患者特别有利，因为与肌肉注射相比，头部在低血容量状态下灌注更好。

因此，2004 年，国防部将 OTFC 棒棒糖添加到 TCCC 指南中，作为战场镇痛的额外阿片类药物选择。OTFC 棒棒糖被包装为手柄上的锭剂（如棒棒糖），通过口腔黏膜迅速吸收。吞咽的一些芬太尼会通过胃肠道吸收。OTFC 的效力是吗啡的 100 倍，一旦达到所需的镇痛水平，就可以轻松给药或去除。OTFC 的缺点包括副作用（恶心、呕吐、呼吸抑制和镇静）的高发生率以及阿片类药物成瘾和暴露后滥用的风险，因为芬太尼可以产生类似于海洛因的速效欣快作用（高度上瘾的阿片类药物加工来自吗啡）。此外，OTFC 主要用于治疗剧烈的癌症疼痛，但被 TCCC 推荐用于战场上的标签外使用。OTFC 棒棒糖含有大剂量的芬太尼 (800 mcg)，存在剂量不精确的风险，不适合在更容易发生不良事件的未使用阿片类药物的受试者中急性使用。因此，这些产品仅推荐给对阿片类药物耐受的患者。

关于国防部最新的阿片类药物舌下舒芬太尼的评论

为了进一步提高阿片类药物的使用安全性，2018 年，国防部推出了其最新的合成阿片类药物 SST，旨在成为一种更有效的镇痛选择。

强效阿片类药物对于治疗战场上的严重急性疼痛是必要的

一些人质疑是否需要另一种强效阿片类药物，例如 SST。为了解决这些问题，重要的是要考虑常见战场伤害的性质，包括爆炸伤、枪伤、机动车碰撞和截肢，这些会导致剧烈疼痛并需要立即干预。不同严重程度疼痛的治疗选择包括钠离子通道抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体拮抗剂（例如氯胺酮）、非甾体抗炎药 (NSAID)、神经阻滞剂等。然而，在现代战场上治疗严重多发性急性疼痛的选择有限，主要集中在阿片类药物和氯胺酮。局部麻醉剂和非甾体抗炎药的非阿片类药物选择也很有效，并且与阿片类药物有协同作用，但对于救治阶梯 1 和 2 的护理情况不一定实用。阿片类药物和氯胺酮对控制中度至重度疼痛特别有效，因为它们作用于中枢神经系统以调节疼痛的体验和心理影响。然而，氯胺酮未被 FDA 批准用于镇痛，稍后将进一步讨论。因此，强效阿片类药物在现代战场上治疗急性剧烈疼痛方面发挥着不可或缺的作用，因此有必要引入 SST 作为更方便的镇痛剂。

满足战场未满足需求的舌下含服舒芬太尼的良好药理特性

谈到军事医学，战场上的镇痛药物必须考虑几个因素：

（1）药物起效快，疗效时间可预测，（2）药物可以安全地由服役人员自行给药，（3 ) 药物产生持续的镇痛作用，(4) 药物具有最小的成瘾性，以及 (5) 药物包装重量轻且体积小。

这些因素在救治阶梯 1 和 2 的严峻、多发性创伤环境中尤其重要，在这些环境中，需要快速有效地施用强效镇痛剂。在这种情况下，现有的疼痛管理方式，例如静脉注射氯胺酮或吗啡，具有可以改进的特性。  

国防部能够更好地满足战场镇痛需求，尤其是在救治阶梯 1 和 2 中，引入了 Dsuvia（SST，30 mcg），这是第一个提供快速、非侵入性的口腔粘膜阿片类药物微片（直径 3 mm缓解疼痛。SST 通过单剂量给药器给药，可在 15 分钟内提供镇痛，维持治疗水平 3 小时，并通过其给药器设计降低给药错误的风险（图1）。该药物的速效作用归功于其亲脂性或脂溶性特性，能够快速进出中枢神经系统。该片剂以舌下形式提供，并具有生物粘附表面以粘附到口腔粘膜上，从而最大限度地减少唾液反应和吞咽。因此，该药物绕过了胃肠道/肝脏系统，以维持最大的舌下生物利用度，促进患者之间受控和一致的给药特性。片剂在几分钟内溶解，舒芬太尼以一致的速度通过粘膜进入血液。从本质上讲，舌下给药可以延长药物血浆半衰期，使血浆浓度随时间推移更加一致，无需重复给药。

图1.舌下含服舒芬太尼片，Dsuvia

单剂量给药装置。Dsuvia 是一种 30 微克舌下含服舒芬太尼片剂，包装在单剂量透明涂药器中。白色安全锁将意外分配的风险降至最低。绿色柱塞是不可伸缩的，因此用户不能重复使用相同的涂抹器涂抹器的透明主体允许用户看到蓝色药片并确认它是否已分配。

由于舌下含服舒芬太尼具有较高的 TI 且没有活性代谢物，因此给药引起的副作用最小（例如恶心、头晕和头痛）并且与认知障碍无关。事实上，检验各种阿片类药物 TI 的临床前啮齿动物研究表明，舒芬太尼的安全性 (TI = 26,716) 超过吗啡 (TI = 71) 和芬太尼 (TI = 277)。此外，几项临床研究报告了 SST 的治疗效果和安全性，包括评估该药物在非阿片类药物耐受患者中的安全性的研究，这是 OTFC 的显著改进。迄今为止，尚无经粘膜阿片类药物产品被批准用于治疗未使用阿片类药物的患者的中度至重度急性疼痛，这证明了 SST 的医疗益处。

最后，与吗啡和芬太尼相比，舌下含服舒芬太尼可能不会导致通常导致阿片类药物成瘾的欣快效应。具体而言，舒芬太尼的片剂制剂和舌下给药提供了低峰值药物血浆浓度，这消除了与口服或静脉内给药的其他阿片类药物相关的欣快感的最初高峰。在最近一项针对门诊手术患者的临床研究中，与接受静脉注射芬太尼的对照组相比，接受 SST 治疗的患者在初始给药后需要术中静脉注射阿片类药物的患者显著减少（61.7% 对 97.5%，P  < .001）。此外，与对照组相比，接受 SST 治疗的患者更少需要任何术后阿片类药物（10.5% 对 63.0%；P  < .001)。这些发现支持舌下含服舒芬太尼可降低总体阿片类药物使用和药物滥用风险。

治疗急性疼痛不是终点：国防部疼痛管理的阶梯式护理模式

虽然阿片类药物对于急性疼痛管理至关重要，但重要的是通过在部署后持续跟进，帮助 SM 在慢性疼痛管理期间逐渐减少阿片类药物。国防部专门采用阶梯式护理模型，用于军事卫生系统中疼痛管理和阿片类药物安全的疼痛部分。该模型旨在有效治疗急性和慢性疼痛，促进疼痛的非药物治疗，并通过适当的处方控制最大限度地减少阿片类药物的使用。该模型特别强调疼痛的生物心理社会模型，其中社会、个人、环境和心理因素影响疼痛感知，并被纳入治疗方法。因此，军方提倡非阿片类药物选择与循证综合疼痛管理策略相结合，包括针灸、瑜伽、冥想、心理治疗和社会支持计划。

舌下含服舒芬太尼的局限性

事实上，SST 并非没有危险和限制。与其他阿片类药物类似，如果滥用 SST，则会带来类似的不良事件风险，包括休克、低血压和心肺抑制。FDA 发布的产品“黑匣子”警告中明确说明了此类危害。

然而，在设计 SST 以减少滥用的可能性时，已经采取了深思熟虑的措施。虽然舒芬太尼的更高效力可能带来更大的过量风险，但舒芬太尼被选为舌下给药的理想阿片类药物候选物正是出于这个原因：其更高的效力使该药物能够开发成小剂量的舌下微片（30 mcg，3 mm 直径）通过一次性使用的给药装置输送。与 OTFC 棒棒糖相比，SST 可最大限度地减少吞咽，从而减少重复给药的需要以及因无意吞咽而降低生物利用度的可能性。此外，药物更强的效力并不等同于与成瘾和滥用相关的更强的欣快作用相当，药效是一种药理学指标，表明需要较少的药物即可达到治疗效果。如所讨论的，舒芬太尼的片剂制剂和舌下给药提供了低峰值药物血浆浓度，这消除了引起欣快效应的初始高峰值。最后，SST 只能在有医疗监督的环境中实施。SST 专为救治阶梯 1 和 2 设计，在这些救治阶梯中，医务人员、前方外科团队、创伤排和医疗保障连可以更有效地管理中度至重度疼痛。

这些预防措施并不意味着 SST 没有滥用潜力。然而，这些努力可能会降低误用的可能性。SST 的医疗益处，特别是在战场情况下，可能超过风险，并成为军事医疗工具包的宝贵补充。未来的临床和临床前研究，特别是那些专注于军事战场背景的研究，对于更好地表征 SST 至关重要。

走向更安全的阿片类镇痛剂和推广非阿片类药物替代品

除了 SST，国防部正在寻求副作用较少的新阿片类药物。特别是，基于结构修饰的新阿片类镇痛剂的研发，这种镇痛剂可以最大限度地提高治疗效果，同时减少副作用。例如，研究主要集中在增强镇痛途径而不是 β-arrestin 途径上，后者负责引发阿片类药物的不良副作用，包括呼吸抑制、便秘和耐受性。

此外，随着对非阿片类药物选择的不断探索，氯胺酮已成为治疗急性中度至重度疼痛的理想非阿片类药物替代品。氯胺酮是一种NMDA受体拮抗剂，在越南战争期间首次广泛用于外科手术麻醉。副作用包括幻觉/分离、潜在依赖性和恶心，但在亚麻醉镇痛剂剂量下通常很少见。氯胺酮镇痛效果较好，同时能够保持心肺的功能，这对低血容量性休克中受伤的SMs至关重要。然而，氯胺酮对急性疼痛的止痛效果仍未获得FDA批准，并已在战斗环境中非适应症用药。迄今为止，关于标准剂量或给药途径和适应症的指南还没有达成共识。对于氯胺酮输送装置的理想发展(例如，肌肉注射自动注射器和输液泵)也存在疑问。因此，目前正在研究氯胺酮的理想给药方式，特别是在沙漠或多尘的战场环境中，舌下给药器是理想的给药方式，类似于SSTs。

阿片类药物和氯胺酮的共同给药

其他正在进行的研究领域涉及将阿片类药物与其他镇痛剂（尤其是氯胺酮）结合的临床疗效。共同给药的目标是最大限度地减少阿片类药物的副作用，同时最大限度地提高治疗效果，从而促进“减少阿片类药物”的效果。有趣的是，吗啡偶尔会在战场上与氯胺酮混合使用，以减少吗啡的使用，提高镇痛效果，并减少不必要的副作用。然而，这种联合给药没有临床共识或标准方案，表明需要更多的研究。

很少有临床研究表征氯胺酮和阿片类药物的共同给药。在一项这样的临床研究中，在接受选择性脊柱手术的患者中，将美沙酮（长效阿片类药物）-氯胺酮联合治疗与单独使用美沙酮进行了比较，并报告称，联合氯胺酮-美沙酮组在手术后疼痛较少且阿片类药物使用较少。该研究得出结论，氯胺酮增强了美沙酮的镇痛作用，并且氯胺酮-美沙酮联合给药可能在临床上有价值。未来的研究将为了解如何在循证药物联合给药方案中改进阿片类药物的使用奠定基础。

结论

总之，军队和退伍军人人口中持续的阿片类药物流行是严重的健康威胁。国防部已通过实施阿片类药物安全倡议，通过临床指南遏制阿片类药物处方做法，改进战场上阿片类药物的使用以及倡导非阿片类药物治疗部署后慢性疼痛的方式做出回应。可以理解的是，阿片类药物的流行可能会使人们对新的候选阿片类药物产生厌恶。然而，不应忽视强效阿片类药物在急性创伤环境中的医疗和治疗益处。国防部认识到这一点，并在改进阿片类药物的使用方面取得了持续进展，从 IM 吗啡到 IV 吗啡给药，再到 OTFC 棒棒糖，最后是 SST。SST 确实有局限性，但提供了一种创新的选择，可以通过其非侵入性来满足战场未满足的需求，舌下给药系统和有利的药理特性，可减轻副作用、依赖和成瘾的风险。然而，虽然在军事疼痛管理方面取得了很大进展，但仍有很大的改进空间。未来的工作应旨在进一步完善阿片类药物以提高治疗效果，发现非阿片类药物镇痛剂的选择，同时阐明现有的镇痛剂，如氯胺酮，并在创伤环境中建立最佳的药物联合给药方案，都是重要的探索途径。

-THE END-

来源：卫勤elite

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